Schnitzler 綜合征進(jìn)展為惰性小B 細(xì)胞淋巴瘤1 例

胡影，田美伊，丁秋玲，劉堅(jiān)*

航天中心醫(yī)院 1 血液科，2 免疫科，北京 100049

［引言］患者男性，46 歲，2015 年5 月開(kāi)始反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱和皮膚蕁麻疹，先后被診斷為結(jié)節(jié)性紅斑、結(jié)締組織病和炎癥反應(yīng)綜合征。實(shí)驗(yàn)室檢查示炎癥標(biāo)志物顯著增加，皮膚活檢示嗜中性粒細(xì)胞性蕁麻疹。甲潑尼龍片、硫酸羥氯喹片、白芍總苷膠囊、依巴斯汀片治療無(wú)效。之后檢查發(fā)現(xiàn)存在單克隆免疫球蛋白IgM，骨髓穿刺及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（PET）未見(jiàn)異常，診斷為嗜中性蕁麻疹性皮病、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥、Schnitzler 綜合征。給予硼替佐米治療無(wú)效，之后給予托珠單抗治療有效，患者體溫恢復(fù)正常，皮疹消退。1年后患者出現(xiàn)腰骶部明顯疼痛，核磁共振示腰椎多發(fā)病變及壓縮骨折，骨活檢提示小B 細(xì)胞淋巴瘤，骨髓免疫表型顯示為單克隆B 細(xì)胞和單克隆漿細(xì)胞，診斷為惰性小B 細(xì)胞淋巴瘤，給予利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀化療。

Schnitzler 綜合征是一種罕見(jiàn)的以單克隆免疫球蛋白（IgM 或IgG）、慢性蕁麻疹和系統(tǒng)性炎癥為特征的自身炎癥性疾病。系統(tǒng)性炎癥可以促進(jìn)漿細(xì)胞克隆形成，因此Schnitzler 綜合征患者可進(jìn)一步發(fā)展為淋巴瘤。臨床上應(yīng)用白介素-1（interleukin-1，IL-1）抑制劑療效較佳。本文報(bào)告1 例Schnitzler 綜合征進(jìn)展為惰性小B 細(xì)胞淋巴瘤患者的診治經(jīng)過(guò)，以期為臨床提供借鑒。

1 病例資料

患者男性，46 歲，2015 年5 月開(kāi)始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，雙下肢出現(xiàn)片狀紅斑，以膝關(guān)節(jié)以下為著，反復(fù)發(fā)作。2015 年10 月就診于皮膚科，左腿部皮膚活檢提示伴嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的蕁麻疹。血常規(guī)結(jié)果示：白細(xì)胞9.5×109/L，淋巴細(xì)胞百分比11.5%，單核細(xì)胞百分比2.8%，中性粒細(xì)胞百分比85.5%，血紅蛋白144g/L，血小板計(jì)數(shù)為232×109/L。血沉23mm/h，C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）10.2mg/L，類風(fēng)濕因子40.9IU/ml，抗核抗體陰性。肺部CT 平掃示肺右上葉前段高密度小結(jié)節(jié)影，未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。診斷：結(jié)節(jié)性紅斑。給予甲潑尼龍片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格4mg）8～16mg，qd；硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，規(guī)格0.1g）0.1g，q12h；白芍總苷膠囊（寧波立華制藥有限公司，規(guī)格0.3g）0.6g，q12h；依巴斯汀片（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格10mg）10mg，qd等治療，仍有反復(fù)發(fā)熱和皮膚紅斑。

患者于2017 年10 月再次就診。革蘭陽(yáng)性球菌和桿菌、真菌、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）均為陰性。EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）IgM 抗體陽(yáng)性，嗜肺軍團(tuán)菌IgM抗體弱陽(yáng)性，弓形體IgM 抗體陽(yáng)性，巨細(xì)胞病毒IgM 抗體陽(yáng)性，單純皰疹病毒IgM 抗體陽(yáng)性。抗C1q 抗體、C1 酯酶抑制物、IgG1～I(xiàn)gG4、抗DNA酶B 抗體和補(bǔ)體C3、C4 均正常。鐵蛋白104μg/L。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像/計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（positron emission tomography/computer tomography，PET/CT）示骨髓葡萄糖代謝輕度升高。骨骼發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（emission computed tomography，ECT）示：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)骨代謝活躍，考慮炎性改變；右前第6 肋骨代謝活躍，不排除外傷所致；全身其余骨骼未見(jiàn)明顯骨代謝異常改變。診斷：結(jié)締組織病，炎癥反應(yīng)綜合征。給予抗炎治療，口服甲潑尼龍片8～16mg，qd，癥狀仍反復(fù)發(fā)作。

患者2019 年1 月復(fù)查。PET 示：代謝顯像未發(fā)現(xiàn)明顯占位性病變，骨質(zhì)疏松。免疫固定電泳IgM kappa 抗體陽(yáng)性。IgM 為1230mg/dl。骨髓形態(tài)：增生活躍，粒系細(xì)胞形態(tài)大致正常，紅系細(xì)胞形態(tài)大致正常，淋巴、單核細(xì)胞百分比大致正常，巨核細(xì)胞150 個(gè)，血小板易見(jiàn)。骨髓活檢：造血細(xì)胞與脂肪細(xì)胞的比值約為60%，粒系、紅系、巨核系三系細(xì)胞均可見(jiàn)，比例大致正常，剛果紅染色陰性。骨髓及外周血免疫分型均正常。診斷：意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥，嗜中性蕁麻疹性皮病，Schnitzler 綜合征待排，淋巴瘤待排。全外顯子檢測(cè)（靶向捕獲、高通量測(cè)序）示，在檢測(cè)范圍內(nèi)未檢測(cè)到與受檢者臨床表現(xiàn)高度相關(guān)的罕見(jiàn)變異。共檢測(cè)到基因25 030 個(gè)，覆蓋度達(dá)99.7%，平均測(cè)序深度217X，測(cè)序深度＞30X 的區(qū)域所占比例為98.48%。在檢測(cè)范圍內(nèi)未找到NLRP3基因突變。細(xì)胞因子IL-2 為8.16pg/ml（正常值為0.08～5.71pg/ml），IL-4 為20.33pg/ml（正 常 值為0.1～2.80pg/ml），IL-6 為33.04pg/ml（正常值為1.18～5.3pg/ml），IL-10 為17.37pg/ml（正 常值為0.19～4.91pg/ml），腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）為21.76pg/ml（正常 值 為0.10～2.31pg/ml）， 干 擾 素（interferon，IFN）為40.97pg/ml（正常值為0.16～7.42pg/ml），IL-17A 為74.44pg/ml（正常值為0.1～2.9pg/ml）。2019 年6 月開(kāi)始給予硼替佐米（西安楊森制藥有限公司，規(guī)格3.5mg）2mg，1 周1 次，醋酸地塞米松（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格0.75mg）10mg/次，治療4 次，治療無(wú)效。2019 年12 月經(jīng)醫(yī)師討論，Schnitzler 綜合征診斷明確。因無(wú)IL-1抑制劑，故給予IL-6 抑制劑托珠單抗（Chugai Pharma Manufacturing Co.，Ltd.，規(guī) 格80mg）治療，80mg/次，1 個(gè)月1 次，共治療1 年。治療期間未再發(fā)熱，皮疹基本消退，復(fù)查示炎性指標(biāo)正常。

2020 年12 月患者腰骶部疼痛明顯，并再次出現(xiàn)發(fā)熱、皮膚紅斑。核磁共振示多處骨病變，腰椎壓縮性骨折。骨科給予骨水泥成形手術(shù)治療后，患者疼痛減輕。腰椎及髂骨活檢：髓腔內(nèi)見(jiàn)造血細(xì)胞，增生大致正常，粒系、紅系、巨核系三系細(xì)胞均可見(jiàn)。淋巴樣細(xì)胞增多，散在及灶狀分布，細(xì)胞體積中等偏小，胞漿少，核類圓形、深染，散在易見(jiàn)漿樣細(xì)胞，胞漿豐富、粉染，核類圓形、偏位，染色質(zhì)凝集。可見(jiàn)纖維組織增生。免疫組化結(jié)果示：Bcl2（+），Bcl6（-），CD5（ 散 在+），CD10（-），Cyclin D1（-），PAX5（+，多于CD5），CD23NS。 CD3（散在+），CD163（組織細(xì)胞+），CD20（+，多于CD3），CD61（巨核+），CD34（血管+），CD234a（紅系細(xì)胞+），MPO（粒系細(xì)胞+），Ki67（＜5%）。特殊染色：LEF-1（散在+），CD71（紅系細(xì)胞+），CD138（散在+）。原位雜交結(jié)果：kappa（+），lambda（+，少于kappa）。診斷：小B 細(xì)胞類淋巴瘤，目前不支持濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤。骨髓免疫分型提示 1.69% 單克隆B 細(xì)胞（CD19+CD20+CD22+sIgM+CD79b+kappa/lamda=6.98）和 0.4% 單克隆漿細(xì)胞（ckappa+CD19+CD38+CD138+）。骨髓活檢提示小B 細(xì)胞淋巴瘤（CD20+CD10-CD5+Bcl2+Bcl6-PAX5+CD23NS Ki67＜5%+）。免疫球蛋白重鏈排列LGH陽(yáng)性，未檢出MYD88突變。診斷為惰性小B 細(xì)胞淋巴瘤（邊緣區(qū)淋巴瘤或巨球蛋白血癥）。給予利妥昔單抗（上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格100mg、500mg）600mg，qd，共1 次；苯達(dá)莫司汀（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格25mg）100mg，qd，共2 次；21 天為1 個(gè)周期，治療1 個(gè)周期，未評(píng)效，后患者回到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

2 討論

Schnitzler 綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)。其中，主要標(biāo)準(zhǔn)：①慢性蕁麻疹樣皮疹。②單克隆免疫球蛋白IgM（或IgG）。次要標(biāo)準(zhǔn)：①反復(fù)發(fā)熱。②骨病變伴或不伴骨痛。③皮膚活檢提示真皮中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。④白細(xì)胞增多和（或）CRP 升高。確定診斷標(biāo)準(zhǔn)：若單克隆免疫球蛋白為IgM，需要同時(shí)符合2 條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少2 條次要標(biāo)準(zhǔn)；若為IgG，需要同時(shí)符合2 條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少3 條次要標(biāo)準(zhǔn)［1］。本例患者反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱和蕁麻疹樣皮疹；IgM 陽(yáng)性；炎性因子CRP、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN 均 升 高；皮膚活檢提示伴嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的蕁麻疹；符合Schnitzler 綜合征的2 條主要標(biāo)準(zhǔn)和3 條次要標(biāo)準(zhǔn)，Schnitzler 綜合征診斷明確。患者常因皮疹在皮膚科就診，需鑒別的疾病主要有：低補(bǔ)體蕁麻疹性血管炎綜合征（血清中補(bǔ)體C1q 降低可激活炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管炎，通常與紅斑狼瘡有關(guān)）、冷吡啉相關(guān)周期性綜合征（一種常染色體顯性疾病，寒冷刺激可能導(dǎo)致反復(fù)皮疹，發(fā)燒，關(guān)節(jié)痛，NLRP3基因突變檢測(cè)陽(yáng)性）［2］和成人Still 病（表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、皮疹、白細(xì)胞增高、抗核抗體陰性）。該患者的臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查結(jié)果可排除上述疾病。患者病程中多次病原學(xué)檢查均為陰性，且抗感染治療無(wú)效，可排除感染相關(guān)的發(fā)熱和皮疹。

單克隆免疫球蛋白血癥是Schnitzler 綜合征最重要的臨床表現(xiàn)之一，最初認(rèn)為單克隆免疫球蛋白是Schnitzler 綜合征患者發(fā)生炎癥反應(yīng)的原因，但大多數(shù)患者應(yīng)用利妥昔單抗的臨床療效欠佳，且本研究中的患者應(yīng)用硼替佐米的臨床療效也不夠理想，這提示M 蛋白的減少并未緩解全身炎癥反應(yīng)。另有研究推測(cè)可能是系統(tǒng)性炎癥促進(jìn)漿細(xì)胞克隆產(chǎn)生進(jìn)而導(dǎo)致Schnitzler 綜合征患者發(fā)生炎癥反應(yīng)，該情況下阻斷IL-1 是最有效的治療方法［3］。IL-1 抑制劑阿那白滯素的臨床療效較佳，但其只有抑制炎癥作用而不能治愈疾病［4］。本研究中的患者應(yīng)用托珠單抗臨床療效確切，皮疹和發(fā)熱均消退，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致［5］。

Schnitzler 綜合征這一罕見(jiàn)炎癥性疾病可發(fā)展為血液惡性腫瘤。Schnitzler 綜合征患者10 年發(fā)生淋巴細(xì)胞增生性疾病的概率達(dá)15%，其中多數(shù)為巨球蛋白血癥［6］。本研究中的患者在發(fā)病后約6 年進(jìn)展為惰性小B 細(xì)胞淋巴瘤。因此建議在患者確診Schnitzler 綜合征后，臨床醫(yī)師務(wù)必提高對(duì)淋巴細(xì)胞增生性疾病的警惕，并對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪。