治療早期阿爾茨海默病的新藥侖卡奈單抗（lecanemab）

田欣，梅丹

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院藥劑科，北京 100730

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種起病隱襲、呈進行性發展的神經退行性疾病，臨床主要表現為記憶下降、認知障礙、精神行為異常和生活功能減退［1-2］。據國際阿爾茨海默病協會估算，2018 年全球約有5000 萬癡呆患者，并預測在2050 年將翻3 倍［3］。AD 發病與年齡高度相關，并隨著人口老齡化的加劇，全球AD 患病率總體呈逐年上升趨勢［4］。AD 所致的認知功能喪失可能和β淀粉樣蛋白（amyloid β protein，Aβ）沉積、Tau 蛋白過度磷酸化、膽堿能障礙、谷氨酸過度刺激、氧化應激和神經炎癥等病理途徑有關［5］。早期的AD 和Aβ積累平行發生，并以未知方式誘導Tau 蛋白的病理學擴散。大量研究表明，清除Aβ低聚物（可溶性聚集物）和斑塊（不溶性細胞外聚集體）會延緩AD 相關病程。因此，一些可減少Aβ沉積的單抗被認為是具有前景的AD 治療藥物［6-7］。

2021 年6 月，美國食品藥品監督管理局（FDA）附條件批準的aducanumab 可靶向Aβ纖維和可溶性低聚物，用于治療AD，但目前該藥的臨床療效和安全性尚存在爭議［8］。FDA 于2023 年1 月6日批準了一款新藥侖卡奈單抗（lecanemab，商品名LEQEMBITM），用于治療伴有輕度認知功能障礙的AD 患者。該藥于2022 年12 月22 日在我國申報上市。侖卡奈單抗是一種人源化單克隆免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）抗體，高度靶向可溶性和不可溶性Aβ，可減少腦中Aβ斑塊并預防其形成［9-10］。侖卡奈單抗上市時間短，仍需要更多的臨床實踐數據來評估其有效性、安全性等。基于此，本文圍繞侖卡奈單抗的作用機制、用法用量、藥動學、臨床研究和安全性等作簡要介紹，以期為新型AD 治療藥物的合理用藥提供一定的參考，現介紹如下。

1 作用機制

侖卡奈單抗已被證明可降低AD 動物模型大腦和腦脊液中的致病性Aβ，并防止Aβ沉積［11-12］。靜脈給藥后，侖卡奈單抗可穿過血腦屏障到達腦實質，與目標Aβ分子結合形成Aβ-mAb 復合物，通過神經中樞固有的免疫效應小膠質細胞途徑清除；外周血中的Aβ也可被侖卡奈單抗捕獲后清除，形成濃度梯度，發揮“下沉效應”使腦內的Aβ向外流出。這兩種潛在機制共同發揮作用，降低腦內Aβ濃度［13］。

2 用法用量

目前，侖卡奈單抗有500mg/5ml 和200mg/2ml 2 種規格。使用前需用250ml 氯化鈉注射液稀釋，輸注前稀釋液應放至室溫。侖卡奈單抗推薦劑量為10mg/kg，約在1h 內完成靜脈輸注，每2 周給藥1 次。在使用侖卡奈單抗前，需確認患者存在病理學上的Aβ，獲得1 年內的腦部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）數據以評估先前存在的淀粉樣蛋白相關成像異常（amyloid related imaging abnormalities，ARIA），并分別在第5、7 次和第14 次給藥前進行一次MRI 檢測，為后續治療提供建議支持［9］。如果影像學觀察到ARIA，應基于ARIA 的類型、嚴重程度和是否存在臨床癥狀等方面調整治療方案。給藥期間應注意監測輸注相關反應，可采用降低輸注速率、停止輸注并根據臨床指征進行適當治療等方法。在后續給藥中可考慮預防用抗組胺藥、非甾體抗炎藥或糖皮質激素等藥物。

3 藥動學

一項侖卡奈單抗的單劑量爬坡試驗（NCT01230853）表明［14］，侖卡奈單抗血藥峰濃度（Cmax）和血藥濃度-時間曲線下面積（area under the curve，AUC）在0.3～15mg/kg 劑量下成比例增加。10mg/kg 單劑量下，平均Cmax為264μg/ml，平均AUC0～24h為5010μg·h/ml，平均半衰期（t1/2）為165h；相同劑量且每2 周給藥1 次的多劑量試驗下，第6 周后達到穩態血藥濃度，最后1 劑給藥后受試者的Cmax為307μg/ml，AUC0～24h為5720μg·h/ml，平均t1/2為127h，此時中央分布容積為3.22L。侖卡奈單抗的清除率為0.434L/d，終末半衰期為5～7d。

侖卡奈單抗與內源性IgG 的消除途徑相同，均被蛋白水解酶降解。暫未在腎功能不全或肝功能不全的受試者體內開展侖卡奈單抗藥動學研究，但基于其消除原理，理論上其不會經腎臟消除或經肝臟代謝［10，14］。

4 臨床研究

4.1 NCT01230853

作為侖卡奈單抗的首次臨床試驗［14］，NCT01230853是一項針對輕至中度AD 受試者的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，包含單劑量遞增和多劑量遞增試驗，用以評估侖卡奈單抗的安全性和耐受性，并研究其藥動學特征和對生物標志物的影響。單劑量組納入了48 名受試者，平均年齡為70.9 歲；多劑量組納入了32 名受試者，平均年齡為70.0 歲。單劑量爬坡試驗中探索了0.1、0.3、1、3、10mg/kg 和15mg/kg 的劑量，多劑量組評估了4 個劑量，分別是每4 周給藥1 次的0.3mg/kg、1mg/kg 和3mg/kg以及每2 周給藥1 次的10mg/kg，均持續4 個月。兩組在治療期間出現的不良事件與安慰劑組相比無統計學差異，提示所有劑量組的受試者對侖卡奈單抗耐受良好，同時也為后續臨床試驗的給藥方案提供了重要參考。

4.2 Study 201（NCT01767311）

Study 201［15］是一項為期18 個月的安慰劑對照、隨機、雙盲、多中心、貝葉斯自適應隨機化設計的Ⅱ期概念驗證臨床試驗。該試驗分為安慰劑組和侖卡奈單抗劑量組（每2 周1 次2.5mg/kg、每月1 次5mg/kg、 每2 周1 次5mg/kg、 每 月1次10mg/kg 和 每2 周1 次10mg/kg），以 評 估在早期AD 受試者中的臨床療效和安全性。該試驗共納入856 名受試者，侖卡奈單抗組受試者年齡50～90 歲，中位年齡為72 歲。盡管侖卡奈單抗每2 周給藥1 次10mg/kg 被認為是目標90%有效劑量（ED90），但由于受試者中約有70%載脂蛋白4（apolipoprotein E4，ApoE4）攜帶者，而ApoE4陽性可能和大劑量組（每2 周1 次10mg/kg）受試者發生ARIA-水腫/溝積液（ARIA-edema/effusion，ARIA-E）風險增高有關，因此該劑量組并未納入最多的受試者。Study 201 的主要臨床終點為治療開始后第12 個月的AD 綜合評分（Alzheimer's disease composite score，ADCOMS）相對于基線水平的變化，其分數越高，代表認知受損越嚴重；關鍵次要終點包括第18個月時的ADCOMS、影像學、量表［臨床癡呆評分總和量表（clinical dementia rating-sumof-boxes，CDR-SB）、阿爾茨海默病量表認知分量表（Alzheimer's disease assessment scalecognitive subscale，ADAS-Cog14）］及腦脊液生物標志物等的變化。

每2 周1 次10mg/kg 劑量組的受試者第12 個月ADCOMS 與安慰劑相比有64%的可能使臨床衰退減緩25%，低于預設的80%閾值，未達到主要臨床終點。但是，侖卡奈單抗達到了關鍵次要終點。第18 個月時，該劑量組受試者腦淀粉樣蛋白減少0.306 標準化攝取值比（standardized uptake value Ratio，SUVr）（安慰劑組為0.004 SUVr），且淀粉樣蛋白減少的程度與ADCOMS 等量表的臨床下降更慢相關。此外，貝葉斯分析結果顯示，每2 周1 次10mg/kg 劑量組受試者第18 個月的ADCOMS 相比安慰劑組降低27%，CDR-SB 降低33%，ADAS-Cog14 降低56%，分別有97.7%、96.4%和98.8%的可能性優于安慰劑組。侖卡奈單抗耐受性良好，除ARIA-E 和輸注相關反應外，不良事件、嚴重不良事件和治療中出現的不良事件的發生率與該臨床試驗納入人群的預期一致，且發生率與安慰劑組相似。

4.3 Clarity AD（NCT03887455）

Clarity AD［9］是一項為期18 個月、多中心、雙盲的Ⅲ期臨床研究，用于確證侖卡奈單抗的安全性和臨床療效。該試驗納入的受試者為50～90歲早期AD（輕度認知功能障礙或由AD 導致的輕度癡呆），并在正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET）或腦脊液測試中證明存在淀粉樣蛋白。受試者按1∶1 隨機分為每2 周1 次10mg/kg 侖卡奈單抗組或安慰劑組。該試驗的主要臨床終點為第18 個月時CDR-SB 相較于基線的變化；次要臨床終點為以下指標第18 個月時較基線的變化值：PET 淀粉樣蛋白負荷、ADAS-Cog14、ADCOMS 以及阿爾茨海默病協作研究-輕度認知障礙者日常生活能力量表評分（Alzheimer's disease cooperative study-activities of daily living scale for mild cognitive impairment，ADCSMCI-ADL）。

Clarity AD 共納入1795 名受試者，其中侖卡奈單抗組898 名，安慰劑組897 名。兩組CDR-SB基線水平均約為3.2 分；第18 個月時，侖卡奈單抗組和安慰劑組較基線分別變化1.21 分和1.66 分，改善0.45 分（P＜0.001）。關鍵次要終點中，侖卡奈單抗組也比安慰劑組表現更優：ADAS-Cog14 減少1.44 分，ADCOMS 減少0.05 分，ADCS-MCIADL 增加2.0 分（均P＜0.001）。698 名受試者的亞組分析結果顯示，侖卡奈單抗組受試者腦內淀粉樣蛋白負荷比安慰劑組少59.1 centiloids（P＜0.001）。Clarity AD 結果表明，侖卡奈單抗達到了主要臨床終點和所有關鍵次要終點。此外，侖卡奈單抗組和安慰劑組的不良事件總體發生率相似，分別為88.9% 和 81.9%。

5 安全性

在Study 201 中［15］，侖卡奈單抗治療中最常見的不良事件是輸注相關反應，ED90劑量組（每2周1 次10mg/kg）和安慰劑組中的發生率分別為19.9%和3.3%，其中絕大多數為輕度至中度，且對預防性用藥有反應。安慰劑組和侖卡奈單抗組的治療中斷率分別為23.7%和36.0%，其中后者中斷治療的主要原因為ARIA-E 事件。ED90劑量組和安慰劑組的ARIA-E 發生率分別為9.9%和0.8%，此外在侖卡奈單抗各個劑量組中ARIA-E 發生率均＜10%，但在ApoE4陽性受試者群體中發生率為14.3%。絕大多數ARIA-E 為輕度至中度，60%在治療的最初3 個月內發生，所有ARIA-E 均在發生后4～12 周內恢復。除ARIA-E 以外， ARIA-含鐵血紅素沉積（ARIA-haemosiderin deposition，ARIA-H）也是ARIA 的一種常見表現形式。該研究中，所有侖卡奈單抗組和安慰劑組中ARIA-H的獨立發生率（未同時發生ARIA-E）分別為10.7%和5.3%，且未發現癥狀性ARIA-H 患者。此外，該研究還證明了ARIA-H 發生率和劑量增加無相關性。

在Clarity AD 中［9］，侖卡奈單抗組（每2 周1 次10mg/kg）和安慰劑組中分別約有6.9%和2.9%的受試者因不良事件而終止試驗。輸注相關反應為侖卡奈單抗組最常見的不良事件（影響超過10%的受試者），發生率為24.6%，其中96%的輸注相關反應為輕至中度，75%僅發生在首劑給藥后。在后續給藥采用了預防藥物（如非甾體類抗炎藥、抗組胺藥或糖皮質激素）的受試者中，約有63%未發生額外的輸注相關反應。其次為ARIA-H（侖卡奈單抗組17.3%，安慰劑組9.0%）和ARIA-E（侖卡奈單抗組12.6%，安慰劑組1.7%）。侖卡奈單抗組中絕大多數ARIA-E 為輕度至中度（91%），78%為無癥狀，71%發生在治療開始的3 個月內，已報道的ARIA-E 常見癥狀為頭疼、視覺障礙和意識模糊。侖卡奈單抗組和安慰劑組的癥狀性ARIA-H獨立發生率分別為0.7%和0.2%，最常見的癥狀為眩暈。通常在治療早期（6 個月內）ARIA-H 伴隨ARIA-E 發生，且在ApoE4純合子受試者中的發生率遠高于ApoE4雜合子受試者。在侖卡奈單抗組發生率≥5%的其他不良事件還包括頭痛（11.1%）、跌倒（10.4%）、尿道感染（8.7%）、背痛（6.7%）、關節痛（5.9%）、眩暈（5.3%）和焦慮（5.0%）。

此外，Nicholas 等［16］報道了1 例死亡病例，由于缺血性腦卒中而輸注組織型纖溶酶原激活劑后患者死亡。該患者曾參與過侖卡奈單抗臨床試驗，接受過3 次給藥，并經歷過多次急性腦出血。

整體而言，侖卡奈單抗耐受性良好，試驗中的死亡率與安慰劑組相似，輸注相關反應為侖卡奈單抗最常見的安全性問題，且多數事件可通過采取預防措施來減少其發生。ARIA 的發生率在預期范圍內，且癥狀性ARIA 發生率較低。但仍需密切關注中樞神經系統相關癥狀，在有條件的情況下掌握患者的ApoE4基因型，作為使用侖卡奈單抗的患者出現ARIA 的風險提示。目前，受試者規模仍相對有限，還需更多的安全性數據以支撐侖卡奈單抗的合理應用［17］。

6 小結

侖卡奈單抗在輕度AD 受試者的臨床試驗中表現出了較好的臨床療效，可有效改善多項評價指標（如ADCOMS、CDR-SB 及ADAS-Cog14 等），該藥的上市對于AD 的治療具有里程碑意義。不同于臨床結果存在矛盾的aducanumab，侖卡奈單抗臨床研究證明了其有效性和臨床結局的一致性，這也可能與其靶向較大相對分子質量（75～300kDa）的Aβ原纖維有關［18］。侖卡奈單抗后續還開展了一系列開放標簽的長期研究，包括為期5 年的Ⅱ期延長試驗（NCT01767311）、針對早期AD 的為期4 年的Ⅲ期延長試驗（NCT03887455）、針對臨床前AD為 期4 年 的AHEAD 3-45 研 究（NCT04468659）以及針對遺傳性AD 患者的為期4 年的DIAN-TU-001臨床研究（NCT05269394）。期待侖卡奈單抗后續的臨床研究能帶來更積極的結果。