麝香通心滴丸治療冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的研究進(jìn)展

趙 健,梁 春

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)是由心臟中直徑<500 μm的前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈組成,當(dāng)這些微血管的結(jié)構(gòu)和(或)功能發(fā)生異常時(shí)被稱為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙(coronary microvascular dysfunction,CMD),主要表現(xiàn)為微血管阻力的升高和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備的下降[1]。CMD已成為繼阻塞性冠心病之后又一重要的心肌缺血病因,CMD是病人心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,嚴(yán)重影響病人預(yù)后,是值得關(guān)注的重點(diǎn)臨床問(wèn)題和治療靶點(diǎn)[2-4]。目前,增加冠狀動(dòng)脈微血管血流灌注的藥物主要包括尼可地爾和鈣離子拮抗劑等,但并不能帶來(lái)明顯的臨床獲益[5]。麝香通心滴丸是一種益氣通脈的中醫(yī)傳統(tǒng)方藥,其在CMD的治療上可發(fā)揮重要作用,可改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的血流灌注,本研究對(duì)這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 麝香通心滴丸治療CMD的理論依據(jù)

氣虛血瘀是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素,治療上應(yīng)首先益氣,兼以活血化瘀、祛痰[6]。中醫(yī)將心臟病病人的高血黏滯度歸為“血中之痰濁”,而CMD為冠狀動(dòng)脈微血管血流不暢甚至不通,則是“血瘀”的具體體現(xiàn)。麝香通心滴丸源自宋代《太平惠民和劑局方》古方“至寶丹”,人工麝香、蟾蜍性味芳香,可通脈緩急止痛,為君藥;人參皂苷、丹參補(bǔ)心益氣、活血化瘀,為臣藥;人工牛黃、熊膽粉清熱化痰逐瘀,為佐藥;冰片調(diào)諸藥,為使藥;麝香通心滴丸兼具益氣活血雙重功效,是治療“胸痹”的良方,可直接推動(dòng)微小血管的血運(yùn)及灌注,活血化瘀輔助改善大動(dòng)脈血管的狹窄與阻塞[7]。

2 麝香通心滴丸治療CMD的臨床研究

目前,已開(kāi)展的麝香通心滴丸干預(yù)CMD的臨床研究,多是以冠狀動(dòng)脈慢血流病人為研究對(duì)象。冠狀動(dòng)脈慢血流是冠狀動(dòng)脈造影過(guò)程中血管管腔無(wú)明顯阻塞但造影劑充填延遲、血流減慢的一種現(xiàn)象,冠狀動(dòng)脈慢血流普遍被認(rèn)為是CMD的一種形式,且診斷相對(duì)容易[8]。徐朝等[9-10]開(kāi)展了兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn),一項(xiàng)是通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影評(píng)價(jià)了舌下含服麝香通心滴丸對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流的即刻作用,一項(xiàng)是評(píng)價(jià)了麝香通心滴丸對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流病人的近期療效,結(jié)果顯示,應(yīng)用校正心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流計(jì)幀法發(fā)現(xiàn)舌下含服麝香通心滴丸能即刻有效改善冠狀動(dòng)脈慢血流病人血流幀數(shù)值,且麝香通心滴丸可減輕病人心絞痛發(fā)作次數(shù),降低運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽(yáng)性率,提高病人生活質(zhì)量。貢玉苗等[11]納入了106例微血管性心絞痛病人,隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,對(duì)照組病人給予常規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防治療,試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用麝香通心滴丸,治療12周后,試驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組(96.29%與78.80%),試驗(yàn)組運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可疑陽(yáng)性率及陽(yáng)性率較治療前明顯下降,且試驗(yàn)組冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備指數(shù)顯著高于對(duì)照組,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性差異,安全性良好。李康榮[12]納入冠狀動(dòng)脈慢血流病人72例作為研究對(duì)象,隨機(jī)分為兩組,每組36例,對(duì)照組給予常規(guī)治療,觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予麝香通心滴丸,比較了治療前后兩組病人的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力指數(shù)及心絞痛程度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸可明顯降低病人的微循環(huán)阻力指數(shù)及心絞痛的發(fā)作程度。李燕偉[13]觀察了30例冠狀動(dòng)脈造影診斷冠狀動(dòng)脈慢血流病人服用麝香通心滴丸前后空腹血中一氧化氮含量、內(nèi)皮素-1及C反應(yīng)蛋白水平,發(fā)現(xiàn)服藥前冠狀動(dòng)脈慢血流病人一氧化氮含量減少、內(nèi)皮素-1及C反應(yīng)蛋白水平升高,說(shuō)明冠狀動(dòng)脈慢血流病人存在冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮分泌功能紊亂,而麝香通心滴丸可緩解冠狀動(dòng)脈慢血流病人胸痛癥狀以及保護(hù)冠狀動(dòng)脈慢血流病人血管內(nèi)皮分泌功能。劉建平等[14]觀察了麝香通心滴丸對(duì)心臟X綜合征病人的治療作用,將38例病人以隨機(jī)法分為兩組,對(duì)照組采用常規(guī)藥物治療,治療組采用常規(guī)聯(lián)合麝香通心滴丸治療,結(jié)果顯示麝香通心滴丸能夠明顯降低心臟X綜合征病人心絞痛的發(fā)作頻率,延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)總時(shí)間,降低血清C反應(yīng)蛋白水平。在以上的臨床試驗(yàn)中,麝香通心滴丸組病人均未有明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)。此外,還有兩項(xiàng)研究麝香通心滴丸對(duì)CMD治療作用的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展[15-16],未來(lái)將進(jìn)一步豐富麝香通心滴丸的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 麝香通心滴丸改善CMD的機(jī)制研究

CMD的發(fā)病與血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥等因素有關(guān),關(guān)于麝香通心滴丸治療CMD的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究也圍繞上述機(jī)制展開(kāi)[17]。姚玉斯等[18]應(yīng)用介入球囊阻斷豬心臟左前降支中部血流再灌注建立了CMD模型,實(shí)驗(yàn)組給予麝香通心滴丸干預(yù)8周,冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組的心臟血流速度明顯加快,組織病理學(xué)顯示,麝香通心滴丸顯著減輕了心肌微血管充血,抑制了炎細(xì)胞的浸潤(rùn),進(jìn)一步的分子學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示,麝香通心滴丸可能通過(guò)Sirt1等信號(hào)通路發(fā)揮抗炎和調(diào)節(jié)能量代謝的作用,從而改善CMD。張艷達(dá)等[19]分析了麝香通心滴丸對(duì)心肌梗死小鼠微循環(huán)障礙的改善作用,同樣發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸可使微血管血流速度加快、白細(xì)胞黏附減少。趙晶晶[20]探討了麝香通心滴丸對(duì)糖尿病大鼠心肌重構(gòu)及微循環(huán)障礙的改善作用,證實(shí)麝香通心滴丸可提高糖尿病大鼠的左室射血分?jǐn)?shù),改善內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激狀態(tài),緩解炎癥反應(yīng),進(jìn)而抑制其心肌纖維化和微栓塞程度。張紅旗等[21]從血管內(nèi)皮損傷角度探究了麝香通心滴丸對(duì)大鼠血管內(nèi)皮的作用,發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸可以降低血液中內(nèi)皮素-1、C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α含量,增加一氧化氮的含量,從而對(duì)血管內(nèi)皮發(fā)揮一定的保護(hù)作用。劉華花[22]以左心室注射月桂酸鹽法構(gòu)建了大鼠CMD模型,血清學(xué)檢測(cè)可見(jiàn)麝香通心滴丸預(yù)處理可明顯減少CMD大鼠血清心肌酶的水平,降低大鼠血清內(nèi)皮素-1、氧化應(yīng)激指標(biāo)和炎性因子水平,而升高一氧化氮的水平;組織病理學(xué)染色發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸預(yù)處理可減少大鼠心肌炎癥浸潤(rùn)及冠狀動(dòng)脈微血管栓塞。Bai等[23]通過(guò)對(duì)豬冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射微球的方式構(gòu)建了冠狀動(dòng)脈慢血流的CMD模型,并予以麝香通心滴丸干預(yù),冠狀動(dòng)脈造影和心臟超聲分別顯示麝香通心滴丸加快了冠狀動(dòng)脈血流和改善了心功能,酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)和蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)表明麝香通心滴丸抑制了炎癥反應(yīng)并上調(diào)了心肌組織一氧化氮合酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和α平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)。Ding等[24]大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),麝香通心滴丸可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的打開(kāi)和蛋白激酶B(Akt)-糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)磷酸化減少大鼠冠狀動(dòng)脈微栓塞。Zhang等[25]提出麝香通心滴丸是通過(guò)上調(diào)組織胱硫醚-γ-裂解酶表達(dá)進(jìn)而增加硫化氫的生成來(lái)實(shí)現(xiàn)改善微循環(huán)的作用。Liu等[26]應(yīng)用月桂酸鈉構(gòu)建大鼠CMD模型,并予麝香通心滴丸預(yù)處理,分析了炎癥、凋亡和氧化應(yīng)激通路的表達(dá)情況,結(jié)果顯示麝香通心滴丸預(yù)處理可發(fā)揮抗炎、抗凋亡和抗氧化的作用,減輕心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害。吳剛等[27]研究了麝香通心滴丸對(duì)心肌纖維化和血管再生的影響,發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,給予麝香通心滴丸治療缺血性心力衰竭氣虛血瘀證病人,可通過(guò)影響心肌纖維化和血管再生因子改善心室重塑,提高病人心臟功能,減輕臨床癥狀,增加病人的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量,有著較好的臨床療效與安全性。研究表明,麝香通心滴丸可通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1(mTORc1)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化改善大鼠CMD[28]。

4 小 結(jié)

綜上所述,現(xiàn)有的研究證據(jù)表明,麝香通心滴丸可通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抗炎和促進(jìn)血管新生等多種機(jī)制發(fā)揮改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的作用,且安全性良好,是潛在的治療CMD的藥物。但是已開(kāi)展的臨床試驗(yàn)樣本量均較小,服用麝香通心滴丸的劑量、方法、周期和結(jié)局指標(biāo)也不完全統(tǒng)一,且缺乏對(duì)病人的長(zhǎng)期隨訪,未來(lái)還需更多大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)為其臨床應(yīng)用提供更多強(qiáng)有力的證據(jù)支持。