血清尿酸、同型半胱氨酸及超敏C 反應蛋白與非瓣膜性心房顫動患者發生血栓形成的關系

朱琳，楊文靜，尤立蕊

非瓣膜性心房顫動（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）是一種心律失常類型，極易引起血栓（發生率為5%～14%）［1-2］。研究表明，尿酸（uric acid，UA）形成過程中常伴有活性氧生成，且活性氧與氧化應激、炎癥反應和血栓形成密切相關［3-4］。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫氨基酸，其可損傷血管內皮細胞，促進動脈粥樣硬化形成、血栓調節因子表達及血小板聚集，進而增加動脈血栓形成風險［5-6］。hs-CRP是臨床常見的炎性因子［7］。國內研究表明，NVAF與炎癥反應密切相關［8］，但NVAF患者發生血栓形成是否與炎癥反應有關尚未完全明確。基于此，本研究旨在分析血清UA、Hcy、hs-CRP與NVAF患者發生血栓形成的關系，以期進一步明確炎癥反應與NVAF的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用整群抽樣法選取2020年1月至2022年1月北京市普仁醫院和中國醫科大學航空總醫院收治的186例NVAF患者作為房顫組。納入標準：符合《2020 ESC/EACTS心房顫動診斷與管理指南》中NVAF的診斷標準［9］。排除標準：（1）近2周內發生感染性疾病者；（2）入組前合并動脈血栓栓塞性疾病者；（3）近3個月內行手術治療者；（4）合并腫瘤、自身免疫性疾病者；（5）入組前3個月內服用過影響血清UA、Hcy、hs-CRP水平的藥物者；（6）合并慢性炎癥性疾病者。另選取同期在北京市普仁醫院和中國醫科大學航空總醫院進行體檢的53例健康者作為對照組。本研究經北京市普仁醫院醫學倫理委員會批準（批號：202304120087），患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 血栓形成評估方法 收集患者空腹靜脈血3 ml，采用酶聯免疫吸附試驗檢測D-二聚體和凝血酶原時間。本研究以D-二聚體＞0.5 mg/L和/或凝血酶原時間＜10 s判定為存在血栓形成。根據房顫組患者是否發生血栓形成將其分為血栓亞組（n=51）和無血栓亞組（n=135）。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床特征 收集NVAF患者的臨床特征，包括年齡、性別、飲酒年限、合并癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥、肌酐異常）情況、心房顫動病程、心房顫動類型（分為持續性心房顫動和陣發性心房顫動）及左心房內徑。

1.3.2 實驗室檢查指標 收集兩組受試者空腹靜脈血3 ml，采用比色法檢測血清UA，所用儀器為GNST-CL201自動比色儀；采用循環酶法檢測血清Hcy，所用儀器為Varioskan LUX酶標儀；采用免疫比濁法檢測血清hs-CRP，所用儀器為YZ-2000A/3000A型免疫動態比濁儀。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；NVAF患者發生血栓形成的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制ROC曲線以評估血清UA、Hcy、hs-CRP對NVAF患者發生血栓形成的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組與房顫組實驗室檢查指標比較 房顫組血清UA、Hcy、hs-CRP高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 對照組和房顫組實驗室檢查指標比較（±s）Table 1 Comparison of laboratory examination indexes between the control group and the observation group

表1 對照組和房顫組實驗室檢查指標比較（±s）Table 1 Comparison of laboratory examination indexes between the control group and the observation group

注：UA=尿酸，Hcy=同型半胱氨酸

組別例數 血清UA（μmol/L） 血清Hcy（μmol/L） 血清hs-CRP（mg/L）對照組5390.5±17.35.9±1.50.8±0.1房顫組186431.2±52.219.2±5.312.6±3.5 t值46.69617.87824.266 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 血栓亞組與無血栓亞組臨床特征比較 血栓亞組與無血栓亞組性別、飲酒年限及有肌酐異常者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；血栓亞組年齡和左心房內徑大于無血栓亞組，有高血壓、糖尿病、高脂血癥者占比及持續性心房顫動者占比高于無血栓亞組，心房顫動病程長于無血栓亞組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 血栓亞組與無血栓亞組臨床特征比較Table 2 Comparison of clinical characteristics between thrombus subgroup and non-thrombus subgroup

2.3 血栓亞組與無血栓亞組實驗室檢查指標比較 血栓亞組血清UA、Hcy、hs-CRP高于無血栓亞組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 血栓亞組與無血栓亞組實驗室檢查指標比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination indexes between thrombus subgroup and non-thrombus subgroup

表3 血栓亞組與無血栓亞組實驗室檢查指標比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination indexes between thrombus subgroup and non-thrombus subgroup

組別例數 血清UA（μmol/L） 血清Hcy（μmol/L） 血清hs-CRP（mg/L）無血栓亞組 135364.2±45.210.1±9.88.8±2.5血栓亞組51463.2±55.523.5±8.414.4±2.2 t值12.4848.61313.937 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 NVAF患者發生血栓形成的影響因素 以NVAF患者是否發生血栓形成為因變量（賦值：未發生=0，發生=1），以表2～3中有統計學差異的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、糖尿病、高脂血癥、心房顫動病程、左心房內徑及血清UA、Hcy、hs-CRP是NVAF患者發生血栓形成的獨立影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 NVAF患者發生血栓形成影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of thrombosis in NVAF patients

2.5 血清UA、Hcy、hs-CRP對NVAF患者發生血栓形成的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，血清UA、Hcy、hs-CRP預測NVAF患者發生血栓形成的AUC分別為0.964〔95%CI（0.926，0.986）〕、0.934〔95%CI（0.888，0.965）〕、0.976〔95%CI（0.943，0.993）〕，見表5、圖1。

圖1 血清UA、Hcy、hs-CRP預測NVAF患者發生血栓形成的ROC曲線Figure 1 ROC curve of serum UA，Hcy and hs-CRP in predicting thrombosis in patients with NVAF

表5 血清UA、Hcy、hs-CRP對NVAF患者發生血栓形成的預測價值Table 5 Predictive value of serum UA，Hcy and hs-CRP for thrombosis in patients with NVAF

3 討論

NAVF為非繼發于心瓣膜病（如二尖瓣重度狹窄）的心房顫動［10］，其是臨床常見的心律失常類型，好發于中老年人群，且可引起嚴重的并發癥如腦栓塞、腎動脈栓塞、腸系膜動脈栓塞、外周動脈栓塞、心肌梗死、心力衰竭等，其中血栓栓塞事件是較為嚴重的并發癥之一，可嚴重危害患者的生命健康、降低患者的生活質量［11-12］。研究表明，有基礎心臟病或肺部疾病的患者發生急性缺氧、代謝紊亂或血流紊亂、高碳酸血癥時，可能出現NAVF［13-14］；此外，罹患心血管疾病如冠心病、縮窄性心包炎、心肌病、感染性心內膜炎及慢性肺源性心臟病的患者也可能發生NAVF［15］。本研究旨在探討血清UA、Hcy、hs-CRP與NVAF患者發生血栓形成的關系。

本研究結果顯示，房顫組血清UA、Hcy、hs-CRP高于對照組，提示NAVF患者血清UA、Hcy、hs-CRP異常升高，分析其原因可能為：UA產生于嘌呤代謝過程中［16-17］，且隨著UA增多，超氧陰離子與一氧化氮反應生成亞硝酸陰離子，進而導致一氧化氮生物利用度降低［18］，引起脫氧核糖核酸損傷、細胞死亡和脂質過氧化反應加劇［19］，從而介導炎癥反應，導致NAVF。Hcy是機體某物質代謝的中間產物，其水平升高可能會促進動脈粥樣硬化及炎癥反應，從而增加NAVF發生概率［20］。而hs-CRP作為系統炎癥因子，可參與NAVF的發生［21-22］。

本研究結果顯示，血栓亞組血清UA、Hcy、hs-CRP高于非血栓亞組；多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清UA、Hcy、hs-CRP是NAVF患者發生血栓形成的獨立影響因素，分析原因可能為：UA可誘發氧化應激和炎癥反應，導致心房結構改變、心肌內各種傳導束異常及心肌收縮功能異常，進而容易誘發血栓［23］；此外，UA可以促進血管平滑肌細胞增殖和血栓素A2合成，使血液處于高凝狀態［3］，進而增加血栓形成發生風險；再者，UA升高后會通過激活氧化應激和腎素-血管緊張素系統而誘導血管內皮細胞衰老、死亡，進而導致內皮功能損傷，增加血栓形成發生風險［6］。研究表明，Hcy可以引起血管損傷，如血管內膜增厚、彈性膜破壞、平滑肌肥大，進而引起血小板聚集及血栓形成［7］。本研究ROC曲線分析結果顯示，血清UA、Hcy、hs-CRP預測NVAF患者發生血栓形成的AUC分別為0.964、0.934、0.976，提示血清UA、Hcy、hs-CRP對NVAF患者發生血栓形成具有較高的預測價值。

綜上所述，血清UA、Hcy、hs-CRP升高是NVAF患者發生血栓形成的危險因素，且三者均對NVAF患者發生血栓形成有較高的預測價值。但本研究為單中心研究，觀察指標有限，可能存在混雜因素，故所得結論仍有待高質量研究進一步證實。

作者貢獻：朱琳進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，結果分析與解釋，負責撰寫、修訂論文；楊文靜進行數據收集、整理、分析；尤立蕊負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。