H 型高血壓的影響因素及其預測模型構建

沙吉旦·阿不都熱衣木，宋星明，哈力沙·艾爾肯江，迪麗胡瑪爾·阿布來提，帕麗達·阿布來提

高血壓是全世界范圍內心腦血管疾病的主要危險因素之一，其呈現發病率高、控制率低的態勢，若不及時控制則可能造成嚴重的臨床并發癥及沉重的社會經濟負擔［1］。WHO流行病學調查顯示，從1990年到2019年全球30～79歲高血壓患者人數增加了1倍；2019年，59%的女性和49%的男性曾被診斷為高血壓，其中僅47%的女性和38%的男性接受了降壓治療，且高血壓控制率均較低（女性為23%、男性為18%）［2］。中國高血壓調查（China Hypertension Survey，CHS）顯示，2012—2015年中國≥18歲居民高血壓粗患病率為27.9%，加權患病率為23.2%，估計有2.45億成人罹患高血壓；血壓正常高值粗檢出率為39.1%，加權檢出率為41.3%，估計有4.35億成人血壓處于正常高值［3］。高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）被認為是系統性動脈粥樣硬化和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的危險因素［4-6］，而高血壓合并HHcy（稱為H型高血壓）會協同增加心腦血管事件發生風險。GRAHAM等［7］進行的大樣本量流行病學研究證實，H型高血壓患者CVD發生率較單純高血壓患者高約5倍，較正常人高25～30倍。國外研究報道，年齡、血清葉酸和維生素B12、血肌酐（serum creatinine，Scr）、飲酒、飲食限制和病理狀態（糖尿病、高血壓、腎功能不全）可能與血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）升高有關［8］，但國內外居民的飲食/生活習慣、基因遺傳等存在差異，故影響Hcy代謝的因素可能存在差異。基于此，本研究旨在分析H型高血壓的影響因素，以期為H型高血壓的臨床診療提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2020—2021年新疆醫科大學第一附屬醫院綜合內三科收治的高血壓患者520例，均符合《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》［9］中高血壓的診斷標準。根據血清Hcy水平將患者分為單純高血壓組（Hcy＜15 μmol/L，n=381）和H型高血壓組（Hcy≥15 μmol/L［10］，n=139）。本研究通過新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批（批準文號：230310-07），所有患者被告知相關研究事項并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）原發性高血壓病；（2）臨床資料完整。排除標準：（1）合并先天性心臟病、主動脈夾層、重度心力衰竭、心源性休克、惡性心律失常、腫瘤、自身免疫系統疾病、精神疾病及肝腎功能不全者；（2）近3個月內服用葉酸及B族維生素等影響血清Hcy代謝的藥物者。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床資料 收集患者的臨床資料并建立數據庫，要求臨床資料合格率達95%以上。臨床資料包括性別、年齡、體質指數（體質指數=體質量/身高2）及2型糖尿病史、冠心病史、吸煙史。

1.3.2 實驗室檢查指標 患者空腹12h以上，清晨采集靜脈血，檢測空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）、TG、TC、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白a〔lipoprotein a，Lp（a）〕、血清Hcy、Scr、血尿酸（blood uric acid，BUA）、胱抑素C（cystatin C，CysC）及血細胞（白細胞、中性粒細胞、紅細胞、血小板）計數，上述指標的測定均在新疆醫科大學第一附屬醫院檢驗科完成，所用儀器為全自動生化分析儀（日本Oliympuse 1000/2700型）。

1.4 統計學方法 應用SPSS 26.0軟件進行統計學處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料，以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。單因素、多因素線性回歸模型分析高血壓患者血清Hcy的影響因素；采用多因素Logistic回歸模型分析H型高血壓的影響因素，據此構建H型高血壓的預測模型，并采用GraPhpad Prism 8.0.2軟件繪制ROC曲線，以評估該預測模型對H型高血壓的預測價值，以AUC＞0.5表示有預測價值，其值越大提示預測價值越高。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料和實驗室檢查指標比較 兩組體質指數及有2型糖尿病史、冠心病史、吸煙史者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；H型高血壓組男性占比高于單純高血壓組，年齡大于單純高血壓組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。兩組FBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、ApoB、紅細胞計數、血小板計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；H型高血壓組ApoA低于單純高血壓組，Lp（a）、Scr、BUA、CysC、白細胞計數、中性粒細胞計數高于單純高血壓組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

表2 兩組實驗室檢查指標比較Table 2 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups

2.2 高血壓患者血清Hcy的影響因素 將血清Hcy作為因變量，將臨床資料（其中性別賦值：女=0，男=1；2型糖尿病史、冠心病史、吸煙史賦值均為：無=0，有=1；年齡、體質指數為實測值）和實驗室檢查指標（實測值）作為自變量，進行單因素線性回歸分析，結果顯示，性別、年齡、冠心病史、ApoA、Scr、BUA、CysC、白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數可能是高血壓患者血清Hcy的影響因素（P＜0.05），見表3。將血清Hcy作為因變量，單因素線性回歸分析中有統計學差異的指標作為自變量（賦值同上），進行多因素線性回歸分析，結果顯示，性別、年齡、BUA、CysC、中性粒細胞計數、血小板計數是高血壓患者血清Hcy的影響因素（P＜0.05），見表4。

表3 高血壓患者血清Hcy影響因素的單因素線性回歸分析Table 3 Univariate linear regression analysis of influencing factors of serum Hcy in patients with hypertension

表4 高血壓患者血清Hcy影響因素的多因素線性回歸分析Table 4 Multivariate linear regression analysis of influencing factors of serum Hcy in patients with hypertension

2.3 H型高血壓的影響因素 以患者是否為H型高血壓為因變量（賦值：否=0，是=1），以性別（賦值：女=0，男=1）、年齡（實測值）、ApoA（實測值）、Lp（a）（實測值）、Scr（實測值）、BUA（實測值）、CysC（實測值）、白細胞計數（實測值）、中性粒細胞計數（實測值）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，男性、年齡增長及BUA、CysC、中性粒細胞計數升高是H型高血壓的危險因素（P＜0.05），見表5。

表5 H型高血壓影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of H-type hypertension

2.4 預測模型構建及評估 根據多因素Logistic回歸分析結果，構建H型高血壓的預測模型如下Y=0.627×男性+0.027×年齡+0.003×BUA+0.854×CysC+0.031×中性粒細胞計數-6.830。ROC曲線分析結果顯示，預測模型預測H型高血壓的AUC為0.706〔95%CI（0.656，0.760）〕，最佳截斷值為0.273，靈敏度為63.3%，特異度為70.3%，約登指數為0.336，見圖1。

圖1 預測模型預測H型高血壓的ROC曲線Figure 1 ROC curve of the predictive model for predicting H-type hypertension

3 討論

Hcy是蛋氨酸代謝過程中的一種含硫氨基酸，其通過轉硫途徑不可逆轉地降解為半胱氨酸，而半胱氨酸是最重要的內源性抗氧化劑——谷胱甘肽的前體［11］。在大多數組織中，部分Hcy重新甲基化后可成為蛋氨酸，部分Hcy輸出到細胞外進一步降解為化合物［12］，而該化合物能化學修飾蛋白質并形成N-同型半胱氨酸化蛋白，進而發揮細胞毒性、促炎、促動脈粥樣硬化的作用，從而促進HHcy患者發生CVD 和神經系統疾病［13-14］。研究表明，Hcy升高可導致血管平滑肌細胞增殖，使纖溶、凝血系統失衡，進而增加血液流動阻力、血液黏稠度、血小板活性，促進腦卒中及血栓形成［12］。因此，高血壓合并HHcy會協同增加心腦血管事件發生風險。

研究表明，健康人群血清Hcy的主要來源為蛋氨酸、葉酸和維生素B12［15-16］；此外，生活方式如吸煙、酗酒和缺乏運動也可誘發血清Hcy升高［17］。SMITH等［18］研究發現，年齡、Scr、飲酒、飲食限制和病理狀態（糖尿病、高血壓、腎功能不全）等因素可能與血漿Hcy升高有關。本研究結果顯示，性別、年齡、BUA、CysC、中性粒細胞計數、血小板計數是高血壓患者血清Hcy的影響因素，但未發現吸煙史是高血壓患者血清Hcy的影響因素。

本研究結果還顯示，男性、年齡增長及BUA、CysC、中性粒細胞計數升高是H型高血壓的危險因素。據報道，國內65歲以上老年高血壓患者中男性H型高血壓占比高達81.8%，女性H型高血壓占比達62.8%［19］。分析其原因可能為男性肌肉發達、肌酐合成較多，而肌酐合成所需的部分甲基供體來自S-腺苷甲硫氨酸向S-腺苷同型半胱氨酸的轉化過程，而S-腺苷同型半胱氨酸又是Hcy的前體［20］，故男性H型高血壓發生風險較高。李宏錦等［21］研究發現，隨著年齡增長血清Hcy升高。謝容等［22］研究發現，60歲以上老年高血壓患者血清Hcy與BUA呈正相關。LIU等［23］研究發現，在年齡＞50歲的慢性腎功能不全患者中，BUA與血清Hcy呈正相關，分析其原因可能如下［24］：在甲硫氨酸循環過程中，甲硫氨酸轉化為腺苷同型半胱氨酸，然后再分解為Hcy和腺苷酸，腺苷酸再分解為尿酸，因此，體內Hcy水平升高的同時腺苷大量生成，導致BUA升高；此外，Hcy和BUA均通過腎臟進行排泄，當血清Hcy水平過高時可導致腎動脈粥樣硬化，進而使腎臟排泄功能受損，導致BUA排泄減少。相反，高水平BUA可激活前炎性因子，導致腎臟中的Hcy代謝酶類缺乏或失活，引起Hcy異常增多。因此，建議將合并BUA升高的老年（年齡＞60歲）高血壓患者作為HHcy的高危人群。生理狀態下，機體內的CysC分泌速率較穩定，其由腎臟清除，不受膽紅素、肌肉量、性別等因素的影響，是反映早期腎功能損傷的特異性指標。研究發現，CysC能影響粒細胞趨化、吞噬，參與機體炎癥反應，而炎癥刺激又可進一步促進CysC的生成，從而產生惡性循環［25］。此外，CysC能引起動脈內膜受損和動脈粥樣硬化，對CVD的發生有較高的預測價值［26］。ANDROULAKIS等［27］研究發現，CysC與機體血壓控制效果、血壓節律相關。Hcy為蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產物，主要通過腎臟排泄，其水平升高可引起腎小球微血管內皮損傷，導致微循環障礙，進而影響腎小球功能。研究表明，Hcy升高程度與高血壓腎損傷程度呈正相關［28］。ELSHERBINY等［29］研究表明，炎癥可能是HHcy誘導年齡相關疾病的潛在病理學機制。本研究結果顯示，H型高血壓組中性粒細胞計數高于單純高血壓組，分析其原因可能與H型高血壓患者炎癥反應更為劇烈有關。

本研究根據多因素Logistic回歸分析結果構建H型高血壓預測模型，ROC曲線分析結果顯示，該預測模型預測H型高血壓的AUC為0.706〔95%CI（0.656，0.760）〕，提示基于H型高血壓危險因素構建的預測模型對H型高血壓具有一定預測價值。

綜上所述，性別、年齡、BUA、CysC、中性粒細胞計數、血小板計數是高血壓患者血清Hcy的影響因素；男性、年齡增長及BUA、CysC、中性粒細胞計數升高是H型高血壓的危險因素，而基于上述危險因素構建的預測模型對H型高血壓具有一定預測價值。但本研究為單中心研究，樣本量較小，結果代表性有限；再者，預測模型缺乏內部驗證和外部驗證。因此，未來仍需要大樣本量、多中心、前瞻性研究進一步驗證該預測模型對H型高血壓的預測價值。

作者貢獻：帕麗達·阿布來提進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；沙吉旦·阿不都熱衣木進行研究的實施與可行性分析，結果分析與解釋；宋星明、哈力沙·艾爾肯江、迪麗胡瑪爾·阿布來提進行數據收集、整理、分析；沙吉旦·阿不都熱衣木、帕麗達·阿布來提負責撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。