不同劑量達比加群酯在心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛患者抗凝治療中的效果及安全性研究

徐露，方丹君，印春霞，陳璐

心房顫動是一種臨床常見的心律失常，其發(fā)病率隨著年齡增長不斷升高［1］。不穩(wěn)定型心絞痛是一種急性冠脈綜合征，其因冠狀動脈狹窄造成血氧供應(yīng)不足、心肌慢性缺血，加之局部炎癥、脂質(zhì)沉積等多種因素引起心肌能量代謝異常，進而引發(fā)心房顫動［2］。PCI常用于治療心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛，但術(shù)后需根據(jù)患者病情選擇持續(xù)的抗凝與抗血小板聚集治療藥物，以防止遠期不良心血管事件與血栓形成［3］。臨床上常采用華法林治療心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛，該藥物由肝臟代謝，t1/2長，且口服利用率高，但其存在治療窗較窄、起效慢、需要肝素矯正治療等劣勢［4］。達比加群酯是一種直接凝血酶抑制劑，該藥物對凝血酶抑制效果較好，可通過結(jié)合部分特異性蛋白位點，提高阻滯纖維蛋白裂解速度，進而預(yù)防血栓形成［5］。臨床研究表明，達比加群酯起效速度較快，其降低心房顫動患者卒中發(fā)生率的效果等同于華法林，且安全性優(yōu)于華法林［6］。目前國內(nèi)有關(guān)不同劑量達比加群酯抗凝效果、預(yù)防栓塞效果以及藥物不良反應(yīng)的研究報道較少，鑒于此，本研究觀察不同劑量達比加群酯在心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛患者抗凝治療中的效果及安全性，旨在為臨床工作提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 觀察對象 選取2021年12月至2022年10月靖江市人民醫(yī)院收治的80例心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《心房顫動基層診療指南（2019年）》［7］中心房顫動的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合《穩(wěn)定性冠心病基層診療指南（2020年）》［8］中不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）心房顫動出血評分系統(tǒng)［9］評分＜3分；（4）心房顫動血栓危險度評分［10］≥2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有繼發(fā)性高血壓者；（2）嚴(yán)重心力衰竭者；（3）惡性腫瘤者；（4）甲狀腺功能亢進者；（5）肝腎功能嚴(yán)重不全者；（6）血流動力學(xué)不穩(wěn)定者；（7）存在凝血功能障礙者；（8）中重度二尖瓣狹窄者。本研究經(jīng)靖江市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批號：20211025），所有患者簽署知情同意書。采用隨機數(shù)字表法將患者分成低劑量組與高劑量組，每組40例。兩組性別、年齡、有高血壓者占比、有糖尿病者占比、有血脂異常者占比、有冠心病家族史者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治療方法 所有患者入院后接受抗凝、抗血小板、介入治療等常規(guī)治療。高劑量組接受高劑量達比加群酯治療，達比加群酯膠囊（生產(chǎn)廠家：成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213282）150 mg/次，于早、晚餐中服用，存在出血風(fēng)險或栓塞時立即復(fù)查。低劑量組接受低劑量達比加群酯治療，即口服達比加群酯膠囊（生產(chǎn)廠家：成都苑東生物制藥股份有限公司，成都碩德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213281）110 mg/次，于早、晚餐中服用。兩組連續(xù)治療3個月，若出現(xiàn)出血性腦卒中則立即終止治療。

1.3 觀察指標(biāo) （1）一般資料。收集患者一般資料，包括性別、年齡和高血壓、糖尿病、血脂異常發(fā)生情況及有無冠心病家族史。（2）凝血功能指標(biāo)。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血4 ml，采用全自動血凝分析儀（Compact X/XR型，上海朗逸醫(yī)療器械有限公司）檢測凝血酶時間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）以及D-二聚體（D-dimer，D-D）。（3）血管功能指標(biāo)。分別于治療前后采用complior sp型動脈硬化檢查系統(tǒng)（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司）測定患者頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度（carotid-femoral pulse wave velocity，cf-PWV），采用Vista AVS周圍血管診斷系統(tǒng)（美國Summit公司）測定趾肱指數(shù)（toe brachial index，TBI）與踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）。（4）肝功能指標(biāo)。分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血4 ml，采用XR220PLUS型全自動分立式生化分析儀（泰安市晟辰醫(yī)療器械有限公司）測定總膽紅素（total bilirubin，TBiL）、AST、ALT。（5）出血事件。記錄兩組一般出血、顱外大出血、出血性腦卒中發(fā)生情況。（6）栓塞事件。記錄兩組心肌梗死、缺血性腦卒中、肺栓塞、下肢靜脈栓塞發(fā)生情況。（7）藥物不良反應(yīng)。記錄兩組肌肉疼痛、肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng)等藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 27.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血功能指標(biāo) 兩組治療前TT、Fib、APTT、PT、D-D及治療后Fib比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后TT、APTT、PT分別長于本組治療前，D-D分別高于本組治療前，低劑量組治療后Fib高于本組治療前，且低劑量組治療后TT、APTT長于高劑量組，PT短于高劑量組，D-D高于高劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of coagulation function indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of coagulation function indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；TT=凝血酶時間，F(xiàn)ib=纖維蛋白原，APTT=活化部分凝血活酶時間，PT=凝血酶原時間，D-D=D-二聚體

組別例數(shù)TT（s）Fib（g/L）APTT（s）PT（s）D-D（g/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后高劑量組 4013.12±1.52 21.10±5.47a 2.7±0.52.8±0.730.1±3.8 36.8±4.3a 11.9±1.1 24.7±2.7a1.3±0.31.8±0.4a低劑量組 4013.10±1.51 70.34±8.26a 2.5±0.42.9±0.6a30.1±4.6 43.3±5.8a 11.7±1.3 13.8±2.9a1.2±0.32.1±0.4a t值0.05931.4341.3060.8800.0215.6750.63817.1830.8922.569 P值0.953＜0.0010.1950.3810.983＜0.0010.525＜0.0010.3750.012

2.2 血管功能指標(biāo) 兩組治療前cf-PWV、TBI、ABI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后cf-PWV分別慢于本組治療前，TBI、ABI分別高于本組治療前，且低劑量組cf-PWV慢于高劑量組，TBI、ABI高于高劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血管功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of vascular function indexes between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后血管功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of vascular function indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；cf-PWV=頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度，TBI=趾肱指數(shù)，ABI=踝肱指數(shù)

組別例數(shù)cf-PWV（cm/s）TBIABI治療前治療后治療前治療后治療前治療后高劑量組402 005±1401 609±102a0.67±0.241.00±0.41a1.0±0.41.7±0.5a低劑量組401 939±1721549±158a0.69±0.211.25±0.41a1.1±0.42.0±0.4a t值1.8901.9980.3972.7271.7412.936 P值0.0630.0490.6930.0080.0860.004

2.3 肝功能指標(biāo) 兩組治療前后TBiL、AST、ALT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of liver function indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of liver function indexes between the two groups before and after treatment

注：TBiL=總膽紅素

組別例數(shù)TBiL（μmol/L）AST（U/L）ALT（U/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后高劑量組4018.0±4.716.0±5.527.1±9.628.9±5.431.4±6.032.9±7.0低劑量組4017.3±4.517.1±4.226.3±5.428.0±6.731.2±6.632.5±5.6 t值0.6830.9680.4810.7160.1000.304 P值0.4960.3360.6320.4760.9210.762

2.4 出血事件發(fā)生情況 低劑量組中2例發(fā)生一般出血，1例發(fā)生顱外大出血，2例發(fā)生出血性腦卒中；高劑量組中6例發(fā)生一般出血，2例發(fā)生顱外大出血，4例發(fā)生出血性腦卒中。低劑量組出血事件發(fā)生率〔12.5%（5/40）〕與高劑量組〔30.0%（12/40）〕比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.660，P=0.056）。

2.5 栓塞事件發(fā)生情況 低劑量組中1例發(fā)生心肌梗死，1例發(fā)生肺栓塞，2例發(fā)生下肢靜脈栓塞；高劑量組中3例發(fā)生心肌梗死，1例發(fā)生缺血性腦卒中，4例發(fā)生肺栓塞，3例發(fā)生下肢靜脈栓塞。低劑量組栓塞事件發(fā)生率〔10.0%（4/40）〕低于高劑量組〔27.5%（11/40）〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.021，P=0.045）。

2.6 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 低劑量組中1例發(fā)生肌肉疼痛，2例發(fā)生肝腎功能異常，2例發(fā)生胃腸道反應(yīng)；高劑量組中2例發(fā)生肌肉疼痛，6例發(fā)生肝腎功能異常，5例發(fā)生胃腸道反應(yīng)。低劑量組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率〔12.5%（5/40）〕低于高劑量組〔32.5%（13/40）〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.588，P=0.032）。

3 討論

不穩(wěn)定型心絞痛以動脈粥樣硬化為病變基礎(chǔ)，血管內(nèi)皮損傷、糖脂代謝紊亂等因素能夠增加血液黏稠度、降低血流速度，長時間會引起血管腔阻塞或狹窄，造成心律失常［11］。臨床研究表明，約7.5%的急性冠脈綜合征患者會合并心房顫動，14.0%～32.0%的心房顫動患者會伴有冠心病，二者互為危險因素，病理作用互相影響［12］。盡管心房顫動與不穩(wěn)定型心絞痛的血栓形成機制不同，但相關(guān)指南推薦二者均需進行抗栓治療，心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛需使用更為有效的抗凝治療，從而降低血栓栓塞發(fā)生率［13］。然而，采用多大劑量達比加群酯作為心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛的最優(yōu)治療方案，目前國內(nèi)仍缺乏相關(guān)報道。

PT、APTT常用于外源性、內(nèi)源性凝血篩選試驗，其敏感性較高。D-D為Fib單體產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，通過D-D水平能夠評估Fib溶解功能。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后TT、APTT、PT分別長于本組治療前，D-D分別高于本組治療前，低劑量組治療后Fib高于本組治療前，且低劑量組治療后TT、APTT長于高劑量組，PT短于高劑量組，D-D高于高劑量組，提示高劑量與低劑量達比加群酯均對心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛患者具有抗凝效果，但低劑量達比加群酯的抗凝效果更佳，可能原因為：低劑量達比加群酯能夠選擇性地抑制凝血因子Ⅹa，而不影響其他凝血因子；相反，高劑量達比加群酯抑制凝血因子Ⅱa的能力更強，導(dǎo)致更明顯的抗凝作用。本研究結(jié)果還顯示，兩組治療后cf-PWV分別慢于本組治療前，TBI、ABI高于本組治療前，且低劑量組cf-PWV慢于高劑量組，TBI、ABI高于高劑量組，提示相比于高劑量達比加群酯，低劑量達比加群酯能更有效地改善心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛患者血管功能。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前后TBiL、AST、ALT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示不同劑量達比加群酯對心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛患者肝功能指標(biāo)無明顯影響，與LI等［14］研究結(jié)果類似。國內(nèi)研究表明，低劑量達比加群酯治療非瓣膜性心房顫動合并輕中度慢性腎損傷患者療效確切，能夠改善患者凝血功能，降低出血事件發(fā)生風(fēng)險，有助于減少血管損傷，且安全性高［15］。本研究結(jié)果顯示，低劑量組栓塞事件發(fā)生率〔10.0%（4/40）〕低于高劑量組〔27.5%（11/40）〕，與MARGULESCU等［16］研究結(jié)果相似，提示相比于高劑量達比加群酯，低劑量達比加群酯治療心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛患者的出血風(fēng)險降低，故低劑量達比加群酯可作為高出血風(fēng)險的心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛患者抗凝治療的首選方案。本研究結(jié)果顯示，低劑量組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率〔12.5%（5/40）〕低于高劑量組〔32.5%（13/40）〕，與ROCHA等［17］研究結(jié)果相似，提示與高劑量達比加群酯相比，低劑量達比加群酯治療心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低，分析原因為：達比加群酯口服后能夠快速水解為達比加群，進而直接抑制抗凝血酶活性，藥效迅速，能夠在短期內(nèi)達到峰值，且80%通過肝臟代謝，不良反應(yīng)少，因此，低劑量達比加群酯對人體血液系統(tǒng)的影響相對較小，從而降低了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，相比于高劑量達比加群酯，低劑量達比加群酯對心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛患者的抗凝效果更優(yōu)，有助于改善患者血管功能，降低栓塞事件發(fā)生風(fēng)險，且安全性較高。但本研究仍存在一定不足，如樣本量較少、治療時間有限且為單中心研究，結(jié)果可能存在一定偏倚，后續(xù)可擴大樣本量、延長治療時間進行多中心研究以深入分析不同劑量達比加群酯對心房顫動合并不穩(wěn)定型心絞痛患者的抗凝效果。

作者貢獻：徐露進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫/修訂論文；徐露、印春霞、陳璐進行研究的實施與可行性分析；陳璐進行資料收集；印春霞進行資料整理，統(tǒng)計學(xué)處理；方丹君負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。