沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭伴持續(xù)性心房顫動的效果研究

孫雨，王昊，劉寶山，張愛元

過去幾十年，心力衰竭（heart failure，HF）被描述為全球大流行病［1］。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心血管疾病發(fā)展到晚期的一種復雜的臨床綜合征［2-3］，患者常伴隨呼吸困難、水腫及運動耐力明顯降低等臨床癥狀。心房顫動（atrial fibrillation，AF）可導致心肌細胞電活動和心房結構改變，主要表現(xiàn)為動作電位縮短和離散，心房擴大和纖維化，從而使竇性心律恢復及維持更加困難［4］。研究報道，高達30%的CHF患者合并AF［5］，而HF合并AF可增加卒中、癡呆、HF再住院風險和全因死亡率，且對患者生活質量、運動能力等有協(xié)同的負面影響［6］。但目前CHF合并持續(xù)性心房顫動（persistent atrial fibrillation，PAF）患者的治療選擇是有限的，因為CHF患者常對大多數(shù)抗心律失常藥物耐受性差。多非利特和胺碘酮是指南推薦的抗心律失常藥物，可用于治療合并HF的AF患者，但這兩種藥物均有QT間期延長風險［7］。沙庫巴曲纈沙坦作為首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI），能夠抑制利鈉肽的降解，改善水鈉潴留，逆轉心肌重構，提高AF患者的生存質量，且其有良好的安全性［8］。本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療CHF伴PAF患者的效果，為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年7月至2022年7月濰坊市人民醫(yī)院心血管內科收治的CHF伴PAF患者80例，根據(jù)單雙號抽簽法將其分為觀察組和對照組，每組40例。納入標準：（1）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［9］中CHF的診斷標準；（2）AF持續(xù)時間＞7 d，且不能自行終止；（3）NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級［10］；（4）AF既往發(fā)作次數(shù)＞1次。排除標準：（1）嚴重肝功能受損者；（2）嚴重腎功能不全者，如血肌酐明顯升高（＞265 μmol/L）、高血鉀（＞5.5 mmol/L）或雙側腎動脈狹窄；（3）妊娠期婦女；（4）合并認知障礙者；（5）不愿參加本研究或者家屬不同意參加本研究者。本研究經濰坊市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準（KYLL20221021-2）。兩組年齡、性別、BMI、NYHA分級及有吸煙史、高血壓史、糖尿病史、慢性阻塞性肺疾病史者占比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治療方法 所有患者接受β-受體阻滯劑、強心藥、擴血管藥物、呋塞米等基礎治療。此外，觀察組患者加用沙庫巴曲纈沙坦鈉片（生產廠家：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.，國藥準字HJ20170363），首次劑量為50 mg/次，2次/d，之后根據(jù)患者血壓、腎功能及血鉀情況進行調整，直至劑量增加到200 mg/次，2次/d；對照組患者加用纈沙坦膠囊（生產廠家：北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217），80 mg/次，1次/d。所有患者連續(xù)治療6個月，注意觀察用藥期間是否發(fā)生不良反應。

1.3 觀察指標 （1）一般資料。收集兩組患者年齡、性別、BMI、NYHA分級、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、慢性阻塞性肺疾病史。（2）心臟超聲相關指標。采用美國GE ViVid E9心臟超聲儀檢測患者治療前后左心室前后徑、左心房前后徑、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。（3）心功能指標。分別于治療前后抽取兩組患者肘靜脈血3 ml，應用銳普熒光干式測量儀檢測血漿N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）；分別于治療前后對兩組患者進行6 min步行試驗，并記錄其6 min步行距離，試驗過程中若患者出現(xiàn)氣促、頭痛、眩暈、心絞痛等不適癥狀，應及時停止試驗。（4）明尼蘇達心力衰竭生活質量問卷（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）［11］評分。采用雙盲法，分別于治療前后由同一名專業(yè)人員以MLHFQ評估患者的生活質量。MLHFQ由8個體力相關問題、5個社會相關問題、3個經濟相關問題、5個情緒相關問題組成。每個問題0～5分，0分代表不受影響，5分代表影響很大。當患者強調不回答或不適合回答時選擇0分，確定每個問題有且只有一個答案。滿分105分，得分越高提示患者生活質量越差。（5）血肌酐、血鉀、估算腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 ml，采用西門子全自動生化分析儀檢測血肌酐、血鉀；根據(jù)患者性別、年齡、血肌酐指標，采用慢性腎臟病流行病學協(xié)作公式（the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation,CKD-EPI公式）［12］計算eGFR。（6）隨訪結果。治療后每月對患者電話隨訪1次，共6個月，記錄患者隨訪期間因心力衰竭再住院情況及缺血性腦卒中發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組內比較采用Wilcoxon秩和檢驗，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 心臟超聲相關指標 兩組治療前后左心室前后徑、左心房前后徑、LVEF比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組治療后左心室前后徑、左心房前后徑小于本組治療前，LVEF高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后心臟超聲相關指標比較（±s）Table 2 Comparison of cardiac ultrasound related indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后心臟超聲相關指標比較（±s）Table 2 Comparison of cardiac ultrasound related indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；LVEF=左心室射血分數(shù)

左心室前后徑（mm）左心房前后徑（mm）LVEF（%）治療前治療后治療前治療后治療前 治療后對照組 4062.1±8.9 61.1±9.4 51.1±14.3 51.0±13.1 53±13 55±14觀察組 40 64.6±11.2 58.8±11.3a 50.5±9.4 47.6±9.8a52±9 59±8a t值-1.1260.9600.2331.3320.592-1.744 P值0.2640.3400.8160.1870.5560.086組別 例數(shù)

2.2 心功能指標 兩組治療前NT-proBNP、6 min步行距離比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后NT-proBNP分別低于本組治療前，觀察組治療后6 min步行距離長于本組治療前，且觀察組治療后NT-proBNP低于對照組，6 min步行距離長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標、MLHFQ評分比較Table 3 Comparison of cardiac function indicators and MLHFQ score between the two groups before and after treatment

2.3 MLHFQ評分 兩組治療前MLHFQ評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組治療后MLHFQ評分低于本組治療前及對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 血肌酐、血鉀、eGFR 兩組治療前后血肌酐、血鉀、eGFR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血肌酐、血鉀、eGFR比較（±s）Table 4 Comparison of serum creatinine,serum potassium and eGFR between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后血肌酐、血鉀、eGFR比較（±s）Table 4 Comparison of serum creatinine,serum potassium and eGFR between the two groups before and after treatment

注：eGFR=估算腎小球濾過率

組別例數(shù)血肌酐（μmol/L）血鉀（mmol/L）eGFR〔ml·min-1·（1.73 m2）-1〕治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組4089.5±54.473.7±24.574.7±25.888.3±46.84.19±0.614.19±0.63觀察組4088.5±34.679.3±24.582.0±25.284.8±34.84.16±0.614.29±0.59 t值0.103-1.017-1.3630.3740.184-0.690 P值0.9180.3120.1770.7100.8550.492

2.5 隨訪結果 隨訪期間對照組有15例（37.5%）患者因心力衰竭再住院，7例（17.5%）患者發(fā)生缺血性腦卒中；觀察組有3例（7.5%）患者因心力衰竭再住院，3例（7.5%）患者發(fā)生缺血性腦卒中。觀察組因心力衰竭再住院率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.323，P=0.001）；兩組缺血性腦卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.829，P=0.176）。

3 討論

HF和AF是兩種常見的心血管疾病，兩者互為因果，并相互促進，使病情進一步惡化［13］。AF發(fā)展為HF的病理生理學和細胞學機制包括細胞和細胞外重構、細胞外膠原分布改變，導致心肌擴張和室壁變薄，隨后心肌收縮能力降低，膠原纖維密度增加，導致心肌僵硬和舒張功能障礙。此外，CHF通過心房間質纖維化導致心房重構及心房傳導異質性，從而導致慢電傳導區(qū)域成為折返機制的溫床［14］。且CHF產生的水鈉潴留、心室充盈壓升高和功能性二尖瓣反流可導致心房拉伸和纖維化，進而促進AF的啟動和維持［15］。

沙庫巴曲纈沙坦可用于治療CHF伴PAF，其中纈沙坦可阻斷血管緊張素受體，而腦啡肽酶是一種中性內肽酶，可切割和滅活鈉尿肽，沙庫巴曲作為腦啡肽酶抑制劑，能夠抑制腦啡肽酶，從而減少鈉尿肽的降解，而鈉尿肽具有抗纖維化作用，對AF發(fā)展起到保護作用［16］；此外，其還能夠有效對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經激活導致的不利影響，達到排水、排鈉以及擴張血管的效果。研究表明，經沙庫巴曲纈沙坦治療的射血分數(shù)降低且鈉尿肽水平升高的HF患者的心源性猝死和因HF惡化死亡的相對風險低于經全劑量依那普利治療者［17］。此外，沙庫巴曲纈沙坦還能影響左心室的反向重構，改善二尖瓣反流［18］。LVEF改善和心臟反向重塑在減少室性心律失常和心源性猝死事件中起著關鍵作用，分析原因可能與其可減輕心肌纖維化程度（尤其是非缺血性心肌病）和調節(jié)交感神經張力有關［19］。本研究結果顯示，觀察組治療后左心室前后徑、左心房前后徑小于本組治療前，LVEF高于本組治療前，提示沙庫巴曲纈沙坦能延緩、逆轉CHF伴PAF患者心肌重構。分析沙庫巴曲纈沙坦抑制心肌重構的機制可能為：（1）其可逆轉心房有效不應期縮短，抑制心肌纖維化；（2）其可抑制Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、NT-proBNP、生長刺激表達基因2蛋白、鈣調神經磷酸酶、活化T細胞核因子的表達，磷酸化的活化T細胞核因子的表達、L型鈣通道Cav1.2下調；（3）其可降低Ca2+濃度，增加L型鈣電流密度［20］。

陳芳等［21］研究結果表明，ARNI聯(lián)合β-受體阻滯劑、螺內酯治療HF的效果確切，能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低醛固酮及細胞黏附分子1水平，改善心功能，提高生活質量，且安全性好。本研究結果顯示，觀察組治療后NT-proBNP和MLHFQ評分低于對照組，6 min步行距離長于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦可有效改善CHF伴PAF患者的心功能，提高患者生活質量。分析原因可能為ARNI可與利鈉肽受體結合并促進其激活，環(huán)磷酸鳥苷合成增加，醛固酮產生及腎素分泌受到抑制，刺激尿鈉排泄，舒張血管，抑制心室肥厚、心肌重構及纖維化［22］。

理論上沙庫巴曲纈沙坦的不良反應與血管緊張素轉換酶抑制劑相似，如高鉀血癥、血管性水腫、腎功能不全和低血壓。本研究結果顯示，兩組治療前后血肌酐、血鉀、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計學意義，提示沙庫巴曲纈沙坦不影響患者的血鉀及腎功能。美國一項臨床研究選取急性失代償性心力衰竭患者881例，其中440例接受沙庫巴曲纈沙坦治療，441例接受依那普利治療，結果顯示，兩組患者不良反應（腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓、血管性水腫）發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義［23］。提示沙庫巴曲纈沙坦具有良好的安全性。

本研究結果顯示，觀察組因心力衰竭再住院率低于對照組。國外一項真實世界研究結果顯示，相比于非ARNI組，ARNI組射血分數(shù)降低的HF患者心血管死亡率較低，心力衰竭再住院的綜合風險也較低［24］。RATTANAVIPANON等［25］研究結果顯示，使用ARNI的CHF伴AF患者治療后12個月內全因死亡率和因失代償性心力衰竭再住院率降低。VELAZQUEZ等［23］研究也表明，使用ARNI可降低CHF伴AF患者的NTproBNP及再住院率。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能延緩、逆轉CHF伴PAF患者心肌重構，改善心功能，提高患者的生活質量，減少因心力衰竭再住院情況，且安全性良好。但本研究樣本量有限，仍需擴大樣本量并延長用藥時間以進一步觀察沙庫巴曲纈沙坦治療CHF伴PAF患者的有效性及安全性；此外，本研究僅局限于伴有PAF的CHF患者，沙庫巴曲纈沙坦治療陣發(fā)性AF或永久性AF中的效果還需要進一步研究。

作者貢獻：孫雨進行文章的構思與設計，數(shù)據(jù)收集與整理，統(tǒng)計學分析，論文的撰寫；王昊進行文獻、資料的查找收集與整理；劉寶山進行論文的修訂，文章的質量控制及審校；張愛元對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。