人工智能宮頸癌實時篩查系統(tǒng)TruScreen在宮頸癌篩查中的作用研究

劉航，蘭翀，劉志輝，牛菊敏

(錦州醫(yī)科大學沈陽市婦嬰醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地,沈陽 110000)

宮頸癌作為女性最常見的婦科腫瘤之一[1],其發(fā)病率逐年遞增,如果不采取有效的措施進行干預,預計到2030年,宮頸癌的死亡病例數(shù)將增加近50%[2]。宮頸癌是一種可預防的惡性腫瘤,主要與人乳頭瘤病毒(HPV)的感染密切相關,如早期可進行有效的預防和篩查,宮頸癌的發(fā)病率和死亡率將會顯著下降[3]。因我國人口眾多、醫(yī)療資源分配不均衡等不利因素,導致宮頸癌篩查難度大,目前我國35～64歲女性宮頸癌的篩查率僅為26.7%[4],且宮頸癌發(fā)病率、死亡率呈現(xiàn)地區(qū)化差異。因此探索一種新的篩查方法來提高宮頸癌篩查率,并對其有效性進行評價顯得格外重要。

隨著科學技術的進步,實時光電設備TrueScreen(TS)作為一種新型的人工智能輔助宮頸癌篩查方法受到了國際關注,它具有結果實時、操作要求簡單、評價客觀等優(yōu)點[5]。其作用原理是將儲存在人工智能儀器機身內(nèi)的數(shù)字化標準病理數(shù)據(jù)庫與所采集到宮頸光電信息圖譜進行比較,充分模擬臨床病理醫(yī)師分析過程,檢測宮頸組織有無癌前病變或癌變。TS檢測適用于缺乏細胞學醫(yī)師、無法檢測HPV、患者隨訪困難或無法等待過長時間的地區(qū)。本研究旨在對宮頸癌篩查中TS、薄層液基細胞學檢測(TCT)和HPV檢測的臨床應用情況和診斷價值進行比較研究。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2019年12月至2020年12月于我院婦科門診進行宮頸癌篩查的997例受檢對象的臨床資料。

納入標準:均進行了TS、TCT、HPV三種篩查;篩查前3個月未進行過宮頸活檢、錐切、微波、宮頸環(huán)形電切術(LEEP)、激光、放化療等手術或治療;TS篩查先于TCT、HPV雙篩,或已行雙篩者必須間隔1周以上且未進行過任何治療再行TS檢測;3種篩查方法中有任何1種異常者行陰道鏡檢查,陰道鏡下有病變的患者均行宮頸活檢并獲得病理結果;臨床資料完整。

研究對象篩選具體流程見圖1。

注:≥ASCUS指不能明確意義的非典型鱗狀上皮細胞及以上級別。圖1 研究對象篩選流程

二、研究方法

1.TS檢測:采用宮頸癌篩查系統(tǒng)TS01(TruScreen,澳大利亞)進行檢測。篩查對象取膀胱截石位,臨床醫(yī)生使用窺陰器充分暴露宮頸,如宮頸分泌物過多,在探點前用無菌棉簽或棉球輕輕擦去,使用一次性傳感器(single use sensor,SUS)規(guī)范檢測宮頸表面,每例患者至少檢測20點。探點過程中,避免手控器在宮頸上或宮頸任兩點間滑動,當采集下一點時,提起手控器至下一點,探點間輕微重疊,以避免遺漏。實時得到結果,根據(jù)系統(tǒng)結果確定陽性者為異常。

2.TCT檢測:采用宮頸細胞學檢查,將液基細胞采集專用的毛刷置于宮頸內(nèi),于宮頸鱗柱狀交界部位同一方向旋轉5圈,將宮頸內(nèi)、外細胞刷洗在裝有保存液的容器中,將容器放入帶有載玻片和一次性濾過圓筒的處理器,經(jīng)過離心、分層等技術將收集到的宮頸細胞與血液、黏液及炎性遮蓋物分離,診斷性細胞均勻分布在載玻片上。樣本在病理科進行檢測,在報告結果前由2名病理學家進行復查。依據(jù)國際癌癥協(xié)會制定的宮頸癌篩查TBS分類標準進行判斷:低風險組包括未見上皮內(nèi)病變或惡性腫瘤(NILM)、不能明確意義的非典型鱗狀上皮細胞(ASCUS)、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL);高風險組包括非典型鱗狀細胞不除外高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(ASC-H)、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)、非典型腺細胞(AGC)、鱗狀細胞癌(SCC)。

3.HPV檢測:使用窺陰器將宮頸口暴露,用棉球輕輕蘸去分泌物。將取樣毛刷插入宮頸管1～1.5 cm,使取樣毛刷頭的最大外圍接觸到宮頸外口,順時針旋轉3～5圈,然后將刷頭放于樣本保存液中,將手柄部分折去,加蓋。采用HPV分型檢測試劑盒(廣東凱普生物科技)提取HPV-DNA、聚合酶鏈式反應(PCR)基因擴增、導流雜交、顯色分析。該試劑盒可檢測HPV亞型共21種,包括HPV高危型16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68型,低危型6、11、42、43、44、81型。

4.陰道鏡檢查:使用C6搖臂電子陰道鏡(深圳理邦精密儀器)檢查。先用無菌棉簽蘸取適量0.9%氯化鈉溶液去除宮頸表面分泌物,同時拍攝照片并儲存,再將含有5%醋酸溶液的棉球覆蓋宮頸表面,等待60 s;將棉球移開觀察宮頸組織的變化,用無菌棉簽蘸取5%盧戈氏液涂抹在宮頸表面,觀察碘著色情況;退窺器,檢查結束。如陰道鏡下見宮頸白色上皮、鑲嵌、點狀血管或碘實驗陰性者,均于可疑病變區(qū)域取多點活檢。陰道鏡檢查過程中未充分暴露宮頸轉化區(qū)者,如鱗柱交界不明顯或病變延伸入宮頸管內(nèi)口或疑似有腺體病變等可行宮頸管搔刮術(ECC)。陰道鏡檢查結果的判斷:陰道鏡檢查結果正常(未見明顯上皮內(nèi)病變)、LSIL、HSIL、SCC及腺癌。

5.組織病理學檢查:陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)異常者在病變處取活檢進行病理診斷。標本由病理科醫(yī)生進行制片及診斷,參照世界衛(wèi)生組織(WHO)標準[6],病理結果分為慢性宮頸炎、LSIL、HSIL、微小浸潤癌、SCC、原位腺癌和腺癌。由至少兩位經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師共同判定病理學結果。

6.觀察/分析指標:收集并分析篩查對象的門診病歷資料;TS、HPV、TCT篩查結果;陰道鏡結果、組織病理學結果。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

一、篩查對象基本資料及篩查結果概述

本研究共納入997例接受宮頸癌篩查者為研究對象。年齡21～54歲,平均(35.42±8.47)歲。TCT檢測報告為ASCUS及以上者占35.91%(358/997);HPV檢測陽性者為51.76%(516/997),且21.71%(112/516)為HPV 16/18陽性;TS檢測陽性者占11.23%(112/997)。

二、TS檢測以及TCT/HPV雙篩的結果分布及關系

1.TS檢測結果的年齡和組織病理學分布:不同年齡段,TS檢測陽性率無統(tǒng)計學差異(χ2=4.079,P>0.05);997例研究對象中共有131例患者有病理結果,隨著組織病理學診斷的嚴重程度增加,TS的陽性率也顯著上升(χ2=235.126,P<0.001)(表1)。

表1 TS檢測結果的年齡及組織病理學分布[n(%)]

2.TS檢測結果與TCT、HPV雙篩結果的關系分布:997例研究對象中TCT、TS、HPV三項篩查結果均陽性的患者69例。在TCT和TS檢測陽性病例中,HPV陰性病例共13例;TCT和HPV檢測陽性病例中,TS陰性病例133例;TS和HPV檢測陽性病例中,TCT陰性者30例。陰道鏡下異常并進一步行宮頸組織病理學檢查者共131例,病理結果異常(≥LSIL)共59例(45.04%),其中TS檢測陽性率為86.44%(51/59),HPV檢測陽性率為94.92%(56/59),TCT檢測陽性率為89.83%(53/59)。當組織病理學結果為LSIL時,TS+HPV聯(lián)合篩查與TCT+HPV雙篩陽性檢出例數(shù)基本相同;當組織病理學結果為HSIL+時,TS+HPV聯(lián)合篩查與TCT+HPV雙篩陽性檢出例數(shù)也近乎相同(表2)。TS檢測結果與雙篩檢測結果的具體對應關系詳見表3。值得注意的是,HPV陽性女性比HPV陰性女性的TS陽性檢出率顯著增加[19.19%(99/516) vs. 2.70%(13/481),χ2=67.83,P<0.001],且TCT檢測各組中TS檢測陽性率比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=101.432,P<0.05)。

表2 TS、TCT、HPV檢測對應的組織學診斷結果分布情況

表3 TS與TCT、HPV雙篩結果的分布關系[n(%)]

三、不同檢測方案對于HSIL+病理改變的檢測效率比較

以組織病理結果HSIL+為標準,分別計算TS、HPV、TCT檢測、TCT+HPV聯(lián)合檢測以及TS+HPV聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、AUC及95%CI。

1.不同方案的單獨檢測效率比較:TS檢測的靈敏度為88.24%、特異度為58.76%。TS檢測的靈敏度、陽性預測值、陰性預測值與HPV檢測比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05),而特異度顯著高于HPV檢測(P<0.05);TS檢測的靈敏度、陰性預測值均顯著高于TCT檢測(P<0.05),而兩者的特異度及陽性預測值比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05);TS檢測的Kappa值高于TCT及HPV檢測,提示TS檢測與病理結果的一致性較其他兩種檢測方案更好(表4)。

表4 不同方案單獨檢測對宮頸病變的篩查效率比較

2.不同檢測方案單獨及聯(lián)合檢測的AUC:TS檢測的AUC為0.735,高于HPV與TCT檢測(表5,圖2);兩種聯(lián)合檢測的篩查效率(TS+HPV聯(lián)合檢測的靈敏度97.06%、特異度87.63%、陽性預測值73.33%、陰性預測值95.51%;TCT+HPV聯(lián)合檢測的靈敏度91.18%、特異度98.96%、陽性預測值96.86%、陰性預測值96.97%)均較單獨檢測有不同程度的提升,且兩種聯(lián)合方案的AUC近似一致,提示TS+HPV聯(lián)合檢測能達到與TCT+HPV聯(lián)合檢測相似的篩查效果(表5,圖3)。

表5 不同檢測方案單獨篩查及兩種聯(lián)合篩查的AUC

圖2 不同方案單獨檢測的ROC曲線

圖3 兩種聯(lián)合檢測方案的ROC曲線

討 論

宮頸癌是全球女性發(fā)病率和死亡率排名第四的惡性腫瘤[7],由于疫苗和篩查無法普遍獲得,我國每年有10.6萬例宮頸癌病例和48 000例死于宮頸癌的患者,約占全球宮頸癌負擔的18.6%[8]。宮頸癌的發(fā)生與女性不良生活習慣有關,比如流產(chǎn)次數(shù)過多、性生活混亂、HPV病毒感染史,均會增加其患病率。眾所周知,持續(xù)高危型HPV感染在轉變?yōu)閷m頸癌前病變或浸潤性宮頸癌之前,需要一個5～15年高危型HPV感染的動態(tài)過程。這一因素決定了宮頸癌是一種可預測及可預防的疾病。而且WHO表示如要降低宮頸癌的患病率和死亡率,必須要達到80%的篩查率,因此加強宮頸癌篩查的普及率要比提高宮頸癌的篩查頻率更為重要,適宜的早期篩查方法和早期診斷必不可少。

本研究以同時進行TS、TCT和HPV檢測的997名篩查對象為研究對象,以組織病理HSIL為節(jié)點,對行宮頸活檢的131例患者進行分析,研究結果顯示TS的靈敏度為88.24%、特異度為58.76%,TCT的靈敏度為47.06%、特異度為70.10%,HPV的靈敏度為94.12%、特異度為36.08%,再次驗證了HPV的高靈敏度;單獨篩查時,TS篩查的靈敏度顯著高于TCT檢測(P<0.05),特異度顯著高于HPV檢測(P<0.05)。本研究結果還提示TS檢測和TCT檢測均具有一定的應用效果,特異度均高于HPV檢測,表明TS檢測在臨床上具有一定的應用可行性。Curry等[9]對671例研究對象進行研究,結果表明TS檢測對組織病理學宮頸上皮內(nèi)瘤變2級/3級(CIN2/3)病變的敏感性為70%;?zgü等[3]對巴氏試驗結果異常的285例患者開展研究,結果顯示TS檢測靈敏度為86.1%,陰性預測值為89.5%。國內(nèi)齊偉宏等[10]的研究納入了468例研究對象,研究結果顯示對于病理結果CIN2+者TS檢測的靈敏度為90.3%,陰性預測值為91.5%,AUC為0.689,證實了TS檢測具有較高的靈敏度和可信度;陳飛等[11]納入976例研究對象的研究表明對于病理結果CIN2+者,HPV+TS聯(lián)合篩查的靈敏度為99.6%,證實了TS檢測與HPV檢測聯(lián)合篩查對于宮頸癌前病變早期診斷的準確性。本研究中TS檢測的靈敏度88.24%、陰性預測值93.44%、AUC為0.735,TS+HPV聯(lián)合篩查的靈敏度為97.06%,與前述研究結論相似。對于組織病理學HSIL+的檢測,TS+HPV聯(lián)合篩查與TCT+HPV聯(lián)合篩查的靈敏度、特異度及AUC均相似,檢測效率相當,充分表明了TS可作為宮頸癌篩查的輔助手段,進一步證實了TS檢測臨床應用的價值。本研究納入的997例篩查對象中TS檢測陽性率為11.23%,TCT檢測陽性率為35.91%,HPV檢測陽性率為51.75%。檢測陽性率較高,考慮可能是因為我院為專科醫(yī)院,納入的篩查對象大多有癥狀或者是曾有過感染的患者,所以檢測陽性率較高。

從20世紀的巴式涂片細胞學法,到HPV檢測法、TCT檢測,再到近年來的TS檢測,各種檢測方式的出現(xiàn)有效地提高了宮頸癌的檢出率。我國宮頸癌篩查TCT檢測相較于傳統(tǒng)的巴氏涂片,能精確提取上皮細胞,制片更薄且清晰,提高了篩查的陽性率及準確性[12]。但各種檢測方法又各有優(yōu)缺點:TCT檢測采取毛刷刮取脫落細胞的方式,隨著細胞學分型級別增高其陽性率逐漸增加,宮頸脫落細胞病變度越高其宮頸病變陽性可能性越高[13],但是將宮頸脫落細胞的形態(tài)及改變作為判斷病變程度的依據(jù),存在取材的局限性,對病理科醫(yī)師要求較高,主觀性較強,檢測設備和耗材價格貴,檢測報告周期較長,容易導致患者失訪、心理壓力及經(jīng)濟壓力增大等,且TCT對低級別宮頸癌前病變的檢出率較低,對HPV感染的篩查存在一定的漏檢率[14];此外,TCT檢測雖然可以判斷出宮頸組織有無細胞學變化,但對高風險人群無篩查能力。HPV檢測陰性預測值和靈敏度較高,是一種有效的篩查方法,但宮頸癌的主要病因是高危型HPV持續(xù)感染(HPV16、18),HPV感染對于成年女性來說很常見,在其一生中可反復感染HPV,也可同時感染多種不同種類的HPV,但最終進展成為宮頸癌的只是其中一小部分[15];HPV就可能存在過度診斷,增加了其假陽性率及陰道鏡轉診率[16],造成患者焦慮;HPV檢測對實驗室要求較高,且HPV檢測產(chǎn)品眾多,目前尚缺乏充分的臨床驗證數(shù)據(jù)和統(tǒng)一的診斷標準;另外,HPV檢測主要用于確診有無HPV感染,但并不能明確診斷出有沒有宮頸的病變。TS檢測具有無需采集宮頸細胞、無需實驗室和病理科醫(yī)師即可獲得實時結果、可檢測侵襲前宮頸病變、可以在婦科檢查過程中判斷是否需要立即行陰道鏡檢查等優(yōu)點,減少了患者的不適,避免患者在等待報告時出現(xiàn)的焦慮,提高了患者就醫(yī)過程的舒適度和滿意度,更易被患者接受,降低了患者失訪率,而且在一些傳染病流行期間,更有利于保障患者和醫(yī)療專業(yè)人員的安全[17];且TS檢測效果與TCT檢測相當,對于缺乏經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)生或缺少實驗室的基層醫(yī)院、經(jīng)濟條件不佳的地區(qū)以及患者隨訪困難的欠發(fā)達和發(fā)展中國家有較好的應用價值;但TS檢測結果只顯示陰性和陽性,并不能知道宮頸病變的程度,所以聯(lián)合篩查可以有效互補,獲得較高的靈敏度和特異度,降低陰道轉診率和漏診率。研究表明,TCT和HPV的雙篩檢測可以提高篩查陽性率,在宮頸病變篩查中有重要作用,比單純以HPV檢測作為初篩手段能更好地降低宮頸高度病變的漏診率,盡早發(fā)現(xiàn)病變[18]。另外,還可以根據(jù)地區(qū)需求及患者的依從性等進行選擇,使宮頸癌篩查進一步完善,實現(xiàn)宮頸癌的更早預防和更早診斷。

不可否認,TS檢測不具備TCT檢測的分級能力以及不如HPV的高靈敏度,也存在因檢測時重復接觸同一部位或未能點測整個宮頸表面而出現(xiàn)的假陽性。但TS檢測的低成本(包括人力、耗時成本等)和即時獲得檢測結果的特點,對于我國因人口眾多而導致的篩查難度大、醫(yī)療資源分配不均的狀況具有其獨特的優(yōu)勢。TS的優(yōu)勢在于其檢測裝置無創(chuàng),操作簡單,可由護士或助理培訓后操作,測試結果客觀,避免了人為因素造成的誤差,可應用于初級醫(yī)療機構和缺乏醫(yī)務人員的地區(qū)使用。有研究證實在資源匱乏、經(jīng)濟落后的地方,TS篩查相比TCT及HPV篩查效果更具優(yōu)勢,選擇一種合理的宮頸癌篩查方法,不僅要考慮篩查指標(如靈敏度)而且需考慮該方法的適用性(包括成本、效率和患者體驗)[19]。

綜上,TS檢測用于宮頸病變的篩查有較好的效果,具有一定的應用價值,值得臨床應用及推廣;且為了提高TS檢測的靈敏度、特異度和臨床價值,可將TS檢測與其他宮頸癌篩查方案聯(lián)合使用。