拉替拉韋治療艾滋病的藥學機制、臨床療效與不良反應研究

張宇，郭燕

（天津市和平區疾病預防控制中心性病艾滋病科，天津 300070）

整合是HIV-1 復制周期中的重要生物學過程之一，它包括五個不同的步驟，所有這些步驟都可以被視為潛在的病毒抑制靶點[1]。拉替拉韋目前已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，也是一類稱為整合酶鏈轉移抑制劑（INSTI）或整合酶抑制劑的新型抗逆轉錄病毒藥物[2]。本文通過對近幾年國內外有關拉替拉韋治療艾滋病的療效及安全性的文獻進行綜述，為今后拉替拉韋在艾滋病的臨床應用提供參考。

1 拉替拉韋治療艾滋病的藥學機制

1.1 拉替拉韋藥理作用

拉替拉韋是一種羥基嘧啶酮甲酰胺，其功能類似于其他HIV 整合酶抑制劑。整合酶催化兩個連續步驟將前病毒序列整合到宿主核DNA 中：其中包括前病毒DNA 序列在整合前復合物的細胞質和鏈轉移，而3'末端連接到細胞核中的宿主染色體。拉替拉韋通過與整合酶中的鎂或錳輔助因子結合來抑制整合前復合物的整合，導致抑制鏈轉移反應[3]。拉替拉韋被認為是基于其阻力曲線的第一代INSTI 抗HIV 藥物。它對野生型HIV-1 表現出強大的抗病毒活性，在50%人血清中的體外實驗中，其95%抑制濃度為15 ng/ml。有學者[4，5]已通過以下三種不同途徑觀察到拉替拉韋的耐藥性：Q148H/K/R±G140S/A、N155H±E92Q 和Y143C/R±T97A，其中Q148H/K/R、Y143C/R 或N155H 與拉替拉韋易感性下降十倍以上相關，并且經常伴有一種或多種進一步降低易感性的耐藥相關突變。

1.2 拉替拉韋藥代動力學

關于拉替拉韋的藥代動力學方面，研究表明[6]，拉替拉韋能夠從胃腸道被迅速吸收，空腹狀態下血漿濃度0.5～1.3 h 內達到峰值，與高脂肪膳食一起給藥會增加血清濃度-時間曲線下面積（AUC）和最低血清濃度（Cmin）分別提高19%和7.5 倍；然而，在不考慮食物的情況下給予拉替拉韋，其血清濃度以雙相方式下降，在HIV 陰性的健康志愿者中，終末消除半衰期為7～12 h。另有研究發現[7]，拉替拉韋表現出較高的患者間藥代動力學異質性，有效濃度的差異分別為212%和122%。拉替拉韋主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1（UGT1A1）進行肝臟代謝，并具有單一的無活性葡萄糖醛酸代謝物。Herrera C 等[8]報道，UGT1A1 基因存在多態性的受試者具有更高的AUC 和Cmin（40%和91%），但不需要根據基因多態性結果調整劑量。拉替拉韋不是細胞色素的底物、抑制劑或誘導劑，在其藥代動力學中，P450 酶表現出低藥物-藥物相互作用的潛力；然而，強UGT1A1 抑制劑或誘導劑可以改變拉替拉韋的藥代動力學[9]。

1.3 拉替拉韋與其他藥物聯合應用

拉替拉韋和阿扎那韋聯合或不聯合利托那韋可增加健康受試者的拉替拉韋（45%～75%）的給藥劑量[10]，然而這些研究結果對臨床用藥的影響有限，并不具有重要的臨床意義。Patten G 等[11]研究拉替拉韋與利福平聯合應用治療HIV 感染者的效果，結果發現聯合治療可使拉韋血清濃度將降低40%～60%，因而需要將拉替拉韋劑量增加至800 mg，每天2 次以達到既定的給藥劑量。拉替拉韋與依非韋倫、依曲韋林或馬拉韋羅的共同給藥時，拉替拉韋生物學效能將降低21%～34%[12]，但該生物學功能的降低在抗病毒方面可能并不具有顯著的臨床意義。拉替拉韋是p-糖蛋白的底物，在健康受試者中，替拉那韋/利托那韋聯合給藥時表現出較低的血清濃度（AUC 和Cmin 分別降低 24% 和 54%）。Ndashimye E 等[13]報道，奧美拉唑使健康受試者的拉替拉韋全身暴露劑量增加3 倍，血清濃度增加45%，這可能與在較高的胃pH 值下拉替拉韋的生物利用度有所提高有關。在HIV 感染的受試者中，酸抑制劑對拉替拉韋血清濃度影響較小（20%），并且在合并抑酸藥物的情況下不需要調整劑量。然而，將拉替拉韋與含鋁、鎂和西甲硅油的抗酸劑一起給藥可使拉替拉韋血清濃度降低67%[14]，這種拉替拉韋濃度降低的臨床意義尚不清楚，但應建議患者將拉替拉韋和抗酸劑聯合用藥時至少間隔2 h，最好間隔4 h，以避免藥物間的相互作用。

2 拉替拉韋治療艾滋病的臨床療效

2.1 對CD4 計數和HIV-RNA 拷貝的影響

鑒于拉替拉韋在接受過抗逆轉錄病毒治療的患者中取得的良好效果，其使用范圍已經有了明顯的擴展，其中包括一線抗HIV 病毒治療。有研究[15，16]評估了拉替拉韋在既往未接受任何抗HIV 初診患者中的療效，該兩項研究均證明在HIV病毒血漿拷貝抑制方面，拉替拉韋抑制至HIV 體內復制的能力并不劣于依法韋侖。Townsend CL 等[17]通過薈萃分析了未接受藥物治療的HIV 感染者，他們接受了不同劑量的拉替拉韋或依非韋倫及替諾福韋加拉米夫定，在第48 周時，83%～88%拉替拉韋患者檢測不到HIV 病毒血癥，而依非韋倫組中該指標為87%；T 細胞免疫方面，依非韋倫組CD4 計數的平均值為170 個細胞/mm3，而拉替拉韋組CD4 計數的平均值為144～221 個細胞/mm3；第48 周后，所有患者所用拉替拉韋劑量為400 mg，每天2 次，研究一直持續到第96 周，然后有83%的依非韋倫患者和84%的拉替拉韋患者的血漿HIV-RNA 保持在50 拷貝/ml 以下，兩組的CD4 增加水平相似（分別為220 和232 個細胞/mm3）；安全性方面，拉替拉韋組的臨床不良事件發生率低于依非韋倫組（分別為51%和74%），而實驗室異常事件在兩個治療組中都較為罕見；在第144 周時，服用拉替拉韋受試者中有78%的患者仍存在病毒血癥，而依非韋倫組中這一比例為76%，并且CD4 增加分別為252 和233 個細胞/mm3。

2.2 其他抗HIV 藥物聯用的效果

Gurjar R 等[18]將349 名既往未接受過治療的HIV感染者隨機分配至每天2 次400mg 拉替拉韋組或每天1 次600 mg 依非韋倫組，分別與固定劑量的替諾福韋/恩曲他濱（Truvada[w]）聯合使用，在第48 周時，拉替拉韋組和依非韋倫組患者病毒學治療失敗率分別為10%和14%。此外，與服用依非韋倫的患者相比，拉替拉韋組的病毒學應答時間明顯更短。雖然這一發現的臨床相關性仍不清楚，但這一觀察結果在某些特殊情況下可能顯得尤為重要，如在孕婦中，使用拉替拉韋可以減少胎HIV 母嬰傳播的風險。此外，接受拉替拉韋治療的患者經歷的中度至重度藥物相關臨床不良事件明顯少于接受依非韋倫治療的患者（16% vs 32%；P＜0.001），其中包括更少的3～4 級血脂異常[19]。這些結果促使FDA 于2009 年7 月批準拉替拉韋用于治療未接受過藥物治療的HIV 感染患者。上述研究結果表明，拉替拉韋治療HIV 感染者具有較好的臨床效果，不僅能有效清除HIV 病毒血癥，同時可明顯縮短病毒學應答時間。

3 拉替拉韋治療艾滋病的不良反應

3.1 拉替拉韋常見不良反應

由于有限的副作用和較少的長期安全問題，拉替拉韋被認為是耐受性較好的抗抗逆轉錄病毒藥物之一。臨床試驗的不良反應在未接受過治療的患者和接受過治療的患者中無明顯差異，且報告的最常見不良反應為頭痛、惡心和腹瀉[20]。雖然中樞神經系統不良反應在既往的研究中偶有報道，但它們最常發生在拉替拉韋血清濃度升高的情況。臨床試驗中注意到服用拉替拉韋的實驗室變化指標為肝功能損傷，包括天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶輕度升高；然而，這些肝功能指標的增加并不常見，而且在許多研究中，肝功能指標升高并未顯示出具有統計學意義。

3.2 拉替拉韋嚴重不良反應

拉替拉韋的嚴重不良反應較為少見，包括橫紋肌溶解和嚴重的皮膚超敏反應。最近的一項橫斷面研究結果顯示[21]，與接受其他抗逆轉錄病毒治療的患者相比，接受拉替拉韋治療的HIV 感染患者骨骼肌毒性的發生率有顯著性升高。Rombini F 等[22]結果發現，拉替拉韋組有37%的患者出現骨骼肌毒性。Jo?o EC 等[23]研究評估了475 例接受拉替拉韋的HIV 感染患者的數據，其中53 例患者（11.2%）出現CK 升高，發生率為3.8/100 人年，沒有報告橫紋肌溶解病例。基于多變量分析，拉替拉韋治療前CK升高的證據和基線CK異常與CK升高的高風險相關。

3.3 拉替拉韋其他潛在不良反應

2018 年，FDA MedWatch 報告更新了拉替拉韋包裝說明書的不良反應部分，將嚴重的皮膚和超敏反應包括在內。該報告引用了史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥的案例，并鼓勵密切監測這些不良事件。向MedWatch 報告的其他上市后不良反應包括抑郁、焦慮、血小板減少、天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶升高以及橫紋肌溶解。此外，最近幾項研究分析了拉替拉韋的安全性和有效性[24]，結果發現其可導致惡心、腹瀉、皮疹、CK 升高、肌肉無力、橫紋肌溶解、血清轉氨酶水平短暫升高和超敏反應等類似不良反應。同時，也有幾項試驗評估了患者從各種抗逆轉錄病毒藥物轉為拉替拉韋后不良反應的減少情況[25]，表明相對于其他類藥物，拉替拉韋治療HIV 感染患者具有較好的安全性和耐受性。

4 總結

拉替拉韋對HIV 病毒感染具有較好的抗病毒作用，同時具有良好的耐受性，最常報道的不良反應包括頭痛、惡心和腹瀉，但嚴重不良反應很少見。由于不同研究間療效及安全性報道存在一定差異，這種差異可能與感染人群的異質性有關，因此需要更多的研究對拉替拉韋的療效及安全性進行評估。