藥品經營企業冷鏈管理檢查體系的構建

黃炳生，吳生齊，丘杏柳，侯珺

1. 廣東省藥品監督管理局審評認證中心，廣東廣州 510080；

2. 廣州市食品藥品監督管理局審評認證中心，廣東廣州 510000

冷鏈管理藥品（以下簡稱“冷鏈藥品”），是一類對溫度有特殊要求的藥品，在其貯藏、運輸過程中對環境的要求很高，冷鏈藥品的管理要確保藥品在運輸、儲存過程中溫度控制管理鏈條不間斷，數據真實連續可追溯。與普通藥品相比，冷鏈藥品具有對溫度敏感、質量風險高、管理要求高的特點[1]。因此，在藥品過程管理各環節必須做好防護工作，使其儲存環境持續符合溫度要求。冷鏈藥品在冷鏈物流環節的質量受限于藥品的儲運時間、儲運溫度等因素，如果藥品在流通中儲運時間或溫度得不到有效控制，將對藥品的質量造成不可逆的結果[2]。《藥品經營質量管理規范》（Good Supply Practice, 藥品GSP），在本研究中，筆者對藥品經營企業冷鏈管理常見問題進行分析，并結合近年來藥品GSP 檢查工作經驗，探討藥品經營企業冷鏈管理檢查體系的構建。

1 藥品冷鏈管理的標準及規范

為確保冷鏈藥品在流通全過程符合冷鏈管理要求，冷鏈儲運相關設施、設備的標準化和規范化管理是當前藥品經營企業亟待開展的重要工作。2013 年版《藥品經營質量管理規范》（以下簡稱“規范”）進一步促進了藥品冷鏈物流技術和管理方法的發展；2015 年6 月原國家食品藥品監督管理總局對《規范》進行了修訂，從制度管理、人員培養、操作規范及軟硬件配置、使用等方面對藥品經營企業提出了更高的要求。2016 年5 月3 日，原國家食品藥品監督管理總局官網發布《國家食品藥品監督管理總局關于整治藥品流通領域違法經營行為的公告》（2016 年第94 號）[3]，其中提到要對篡改溫濕度監測系統數據和未按規定對藥品儲存、運輸、進行溫濕度監測的兩項違法行為進行重點整治。2016 年山東疫苗事件后，原國家食品藥品監督管理總局對《規范》進行了再次修訂，加大對冷鏈設施設備的驗證管理。2018 年5 月1 日起實施的《醫藥產品冷鏈物流溫控設施設備驗證性能確認技術規范》[4]規定了醫藥產品冷鏈物流溫控設施設備驗證性能確認的內容、要求和操作要點。上述標準和規范的出臺對藥品經營企業冷鏈管理工作具有指導性意義。

2 GSP 中與冷鏈管理相關的條款

在GSP 通則部分，涉及藥品批發質量管理的條款共有115 條，其中與冷鏈管理相關的條款有12條。另外，GSP 附錄部分《冷藏、冷凍藥品的運輸與管理》《溫度濕度自動監測》《藥品收貨與驗收》《驗證管理》等章節對冷鏈文件體系建立、冷鏈專業人員配置、冷鏈設施設備配備、冷鏈技術文件真實性以及冷鏈溫濕度監測等提出了具體的要求，這也是當前藥品冷鏈管理檢查的目標和方向。GSP 中有關冷鏈管理的專門條款詳細情況，見表1。

表1 GSP 中有關冷鏈管理的專門條款

3 藥品冷鏈管理的檢查

3.1 藥品冷鏈管理檢查的重點方面

《規范》在人員與培訓、質量管理體系文件以及冷鏈管理執行等方面對企業提出了專門的管理要求，這也是當前檢查的重點。

①人員與培訓的內容。從事冷鏈管理的專業技術人員個人資質是否符合規范要求；是否專人負責冷鏈藥品的收貨與驗收；是否專人負責重點養護在庫儲存的藥品；是否由專人負責裝箱、裝車等項作業；是否專人對冷鏈設施設備的運行進行監測和維護；開展疫苗儲存、配送業務的企業是否指定專人負責疫苗的質量管理與驗收；企業是否按照年度培訓計劃及培訓管理制度開展崗前和繼續培訓；質量管理相關人員是否在職在崗，并能做好本職工作。

②質量管理體系文件建立和落實。企業是否根據經營實際情況建立與冷鏈藥品管理相關的制度文件；相關記錄及憑證是否按相關規定進行保存。

③冷鏈管理的執行。冷鏈藥品在過程管理各環節的溫度是否始終符合溫度要求；保證藥品質量的冷藏設施設備是否配備齊全，運轉是否正常；是否定期開展設施設備的校準、驗證、維護等工作。

④藥品購銷渠道及資質的審核。企業是否按許可的范圍購進、銷售冷藏冷凍藥品；是否審核供貨單位、購貨單位及所采購冷藏冷凍的合法性，是否存在從來路不明的地方購進藥品；是否存在掛靠、走票以及銷售冷藏冷凍藥品給無資質的單位等問題；發現質量可疑和不合格冷藏冷凍藥品是否按規范要求進行妥善處理。

⑤計算機管理系統的運行。企業是否按《規范》及其附錄要求建立計算機管理信息系統；企業建立的計算機管理系統是否覆蓋冷藏冷凍藥品過程管理各環節的質量管理，能收集、記錄、保存和查詢各環節的相關數據的。

3.2 藥品冷鏈管理檢查的具體內容

①驗證管理控制文件。驗證管理控制文件的內容應全面，包括驗證方案、驗證標準、報告、評價、偏差處理和預防措施等，現場檢查時要重點核實驗證方案、驗證報告是否經過審核和批準；驗證措施是否真實符合標準；驗證報告數據是否真實等。

②冷鏈管理及操作文件。文件內容應包括冷藏和冷凍藥品的管理規定、設施設備校準和驗證管理規定，冷藏、冷凍藥品在收貨、驗收、儲存、運輸等環節中的質量管理規定以及冷鏈藥品運輸應急管理等規定。冷鏈管理及操作文件要與管理實際和操作實際相符，日常管理和操作要嚴格按照制度和文件要求執行。

③冷鏈儲存運輸人員。冷藏、冷凍藥品對儲存運輸溫度較為敏感，稍有操作失誤就可能對藥品質量造成一定的影響，因此要加強冷鏈儲存、運輸的人員作業技能培訓和素質教育。《規范》中提到冷鏈藥品的儲存、運輸等工作的人員應熟悉冷鏈管理方面的專業知識培訓，定期進行培訓，考核合格后方可上崗；企業應指定專人負責冷鏈藥品的裝箱、裝車等項作業，作業過程滿足相關要求。現場檢查時可分別查看企業的組織機構設置圖、專門的任命書以及冷鏈方面的相關法律法規和專業知識培訓等內容，核實企業是否由專人負責冷鏈儲存運輸管理并進行冷鏈專業知識的培訓。

④冷藏、冷凍藥品過程管理各環節的記錄。藥品冷鏈環節涉及到冷鏈藥品的收貨、驗收、儲存、養護、出庫以及運輸等多個環節。在冷鏈藥品到貨時，收貨人員應當重點檢查關鍵的質量控制要素，包括運輸方式、運輸過程的溫度記錄、運輸時長等，符合溫度要求的方可簽收，同時要做好收貨記錄；冷鏈藥品的驗收應嚴格按照規范的要求進行，統一在冷庫內進行驗收，在驗收結束后，根據藥品的質量特性進行合理儲存；運輸冷藏、冷凍藥品應做好溫度數據的監測和記錄工作，現場檢查時重點核實計算機管理系統（溫濕度監測系統）中各環節記錄是否完整，冷鏈藥品儲運過程是否全冷鏈控制。

⑤冷藏、冷凍藥品儲運設施設備。儲運設施設備包括冷庫、冷藏車、冷藏箱和保溫箱以及溫濕度自動監測系統。現場檢查時重點核實設施設備配備是否匹配適用、設施設備是否能正確真實使用、溫濕度監測數據是否完整真實、設施設備是否定期進行校準和驗證以及設施設備的使用、檢查、維護記錄是否完整等。

3.3 藥品冷鏈檢查的具體方法

①管理文件與經營品種對照檢查。現場抽樣時，不能以企業許可和核準的經營范圍來進行簡單的判斷，要以企業所經營的藥品是否有需要冷藏、冷凍來確定抽樣和檢查范圍，并根據冷藏、冷凍品種標示或規定的貯藏條件確定是否有冷鏈藥品經營活動，如司莫司汀膠囊、洛莫司汀膠囊等化學藥品需要在冷凍條件下儲運。現場檢查時應重點對這類藥品的管理情況進行檢查，核實企業管理文件是否有對所經營冷鏈品種的經營活動進行規定。

②操作文件與設施設備使用對照檢查。現場檢查時，可通過對照設施設備的使用操作文件與實際操作是否一致進行核查，如冷藏、冷凍藥品裝箱時是否按文件要求將保溫箱放置于冷庫內進行預冷，冰排放置的數量和位置是否與操作文件相符，冷藏車運輸冷鏈藥品是否按文件規定進行預冷并在達到溫度要求后再進行裝車等。

③驗證文件與操作文件對照檢查。藥品經營企業在實施驗證前應根據企業制定的《設備驗證和校準管理制度》，制定驗證方案并根據驗證方案實施驗證。在驗證結束后，根據驗證的設定參數、指標對質量管理體系相關內容及時進行修訂并發布，正確指引相關人員進行合理操作。現場檢查時重點核實企業驗證報告中的操作程序、設備參數以及驗證結果是否與操作文件規定的內容一致。

④運輸記錄與運輸設備的對應性檢查。按照規范要求，運輸過程應對運輸藥品的名稱、數量、規格、批號、發貨單位、運輸單位、發運地點、啟運時間、啟運溫度、冷藏方式、運輸工具及其車牌號、到貨時間、到貨溫度、啟運時及到達時環境溫度等，通過核查運輸記錄和運輸設備的對應性，能進一步確認運輸記錄的真實性。

4 冷鏈藥品檢查中常見的問題

4.1 人員管理與培訓工作的實施有待完善

部分疫苗配送企業未按規范要求，指定專人負責疫苗質量管理和驗收工作，存在出現質量管理員與驗收員兼任的情況；部分企業未組織對冷鏈管理相關人員進行冷鏈管理知識的繼續教育培訓，確保相關人員能夠持續做好冷鏈管理相關工作[5-6]；部分企業未按照年度培訓計劃以及培訓管理制度要求開展冷鏈儲運設施設備驗證前的培訓；實際操作人員未參與到整個驗證過程，操作甚至不了解驗證的情況。存在驗證結束后，未根據驗證結果修訂質量管理文件并對相關崗位進行培訓的情況。

4.2 驗證文件管理欠缺規范性

現場檢查時發現部分企業未嚴格按照GSP 及其附錄要求開展驗證管理工作，驗證方案和驗證報告未經質量負責人審核和審批；溫濕度監測系統的驗證報告不完善，缺少部分內容，如偏差處理、預防措施和實景照片的資料；企業未根據驗證結果，重新制定（修訂）設施設備使用操作規程；驗證文件內容不全，如缺少驗證用溫濕度記錄儀器的計量校正確認記錄和設備驗證前現場確認記錄等。

4.3 儲運設施設備配備與經營規模不相符

在GSP 檢查中發現，部分企業的冷庫容積與經營規模不符，冷庫內藥品的堆垛間距不符合《規范》的要求，甚至出現冷鏈藥品的碼放位置高于冷風機出風口的位置碼。另外，部分企業具有生物制品（除疫苗）經營范圍或經營有冷藏、冷凍藥品但未配備有冷藏車等運輸工具，或配備的冷藏車未能滿足日常配送量的需求；部分企業配備的保溫箱數量不足[7]。

4.4 運輸過程未真實使用冷鏈運輸設備

在檢查中發現，個別企業經營有冷藏、冷凍藥品但無法從溫濕度監測系統查詢到運輸途中的溫度數據或企業現場提供的冷鏈藥品運輸清單上未詳細記錄運輸車輛信息、啟運和到達溫度，存在運輸過程未真實使用冷鏈運輸設備的情況。

4.5 保溫箱實際保溫時長達不到驗證的保溫運輸時限

用保溫箱運輸冷藏藥品時，開箱作業次數及開箱作業時長都會對保溫箱的保溫時長造成影響。有的零售連鎖總部配送冷鏈藥品到下屬門店時，習慣同一線路集中配送，途中多次開箱，造成后半程配送的藥品可能處于超溫的狀態，對藥品質量造成一定的影響。在進行冷鏈藥品物流配送的時候，應考慮保溫箱的適用范圍、實際運輸線路、運輸時長等因素，選擇最優的運輸線路[8-10]。

4.6 溫濕度監測系統參數或記錄數據異常

部分企業的溫濕度監測終端記錄的數據與系統自動備份的數據不一致，且現場進行超溫測試，系統未對異常數據進行記錄。有的企業的溫濕度監測終端在出現故障后，企業未及時進行維修或采取應急措施，導致部分溫濕度監測數據缺失；有的企業溫濕度監測部分終端的超限歷史數據和同一時間段內的歷史監測數據不一致[11]。

4.7 驗證報告及數據真實性問題存疑

設施設備驗證工作可以由本公司或委托第三方機構來完成。對于部分中、小型企業來說，從技術層面方面考慮，一般優先采取與第三方機構合作的方式進行設施設備驗證工作。然而，部分藥品批發企業認為委托第三方機構進行驗證，驗證相關工作理應由第三方機構來完成，并未參與到整個驗證過程，缺乏對第三方機構的監督，出現驗證方案千篇一律，驗證過程走形式，套用過往數據等現象[12]。

4.8 未按規定對藥品儲運設施設備進行驗證和校準

校準與驗證工作是保證冷鏈管理藥品質量的前提，同時也是整個冷鏈管理工作的核心，是確認設施、設備或系統能夠達到設計要求、性能、參數以及預期效果的一系列測試過程[13]。現場檢查時發現部分企業未嚴格按照GSP 及其附錄要求開展驗證工作，在實施驗證前未對所使用儲運相關的設施設備進行校準或者檢定；部分企業驗證使用的冷藏車、保溫箱缺少本地極端天氣下外部環境條件保溫效果的評估；部分企業未按要求對每個保溫箱分別進行驗證；部分企業未對冷藏運輸等設施設備進行定期驗證及停用超過規定時限的驗證。

5 建議

基于冷鏈藥品的質量特性及其對儲存和運輸環節的較高要求，冷鏈藥品成為藥品監管部門檢查的重點。但對于藥品檢查員來說，冷鏈藥品的檢查需要檢查員自身具備一定的藥品專業知識和藥品檢查工作經驗，其中涉及到冷鏈管理和驗證管理等方面的專業知識。因此，做好冷鏈藥品的檢查工作，一方面需要加強藥品檢查員的培訓，特別是對冷鏈藥品過程管理、驗證管理等理論和檢查重點進行講解。另一方面，藥品檢查機構可以通過制定檢查細則（指南），統一檢查標準和檢查尺度，并細化檢查方式，不斷優化檢查方法，進一步提高現場檢查效率和質量。