中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對晚期胃癌患者療效及預(yù)后的預(yù)測價(jià)值研究

王冬慧，荀玉芳，高曉鵬，郭 瑋，王振華，賈 莉

（山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院腫瘤科，山西 運(yùn)城 044000）

胃癌是目前發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，該病早期無典型癥狀，易被忽視，大部分患者確診時(shí)腫瘤已發(fā)展到了晚期，導(dǎo)致患者療效不佳、預(yù)后較差[1]。早期胃癌患者經(jīng)內(nèi)鏡或手術(shù)治療可獲得理想的預(yù)后，但我國內(nèi)鏡的普及率較晚，且一些基層醫(yī)院的醫(yī)生對內(nèi)鏡操作技術(shù)不是特別擅長，因此導(dǎo)致患者治療方案缺乏、治療效果差、生存期短[2]。對胃癌患者進(jìn)行全面科學(xué)且準(zhǔn)確的診斷評估，對于患者的治療及預(yù)后均有較高的價(jià)值。目前，臨床上對于胃癌患者治療效果及預(yù)后的評估多采用腫瘤TNM 分期，但臨床常出現(xiàn)患者評估為相同TNM 分期而預(yù)后效果差異較大的問題[3-4]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）是近年來備受關(guān)注的反映惡性腫瘤患者預(yù)后的指標(biāo)之一，已應(yīng)用于多種惡性腫瘤患者的預(yù)后評估中[5]。本研究以晚期胃癌患者為對象，探討NLR 對晚期胃癌患者治療效果及預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選 擇2021 年1 月 至2021 年10 月 在 我 院 經(jīng) 組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為不可切除的晚期胃癌患者60 例為研究對象。其中，男38 例，女22 例，年齡36 ～82 歲，平均（60.19±6.43）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）18.6 ～30.2 kg/m2，平 均（21.69±3.23）kg/m2；腫瘤分期：Ⅲ期39 例，Ⅳ期21 例；手術(shù)史：有23 例，無37 例；化療方案：XELOX 方案28 例，DCF 方案32 例；腫瘤分化類型：低分化37 例，高分化15 例，中分化8 例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為胃腺癌；（2）不具備手術(shù)指征，開展晚期一線化療；（3）之前未接受過抗腫瘤治療；（4）肝腎功能無異常，病情尚穩(wěn)定，（5）家屬已簽署參與研究的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病或代謝性疾病；（2）骨髓造血功能異常；（3）伴有嚴(yán)重感染。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 所有患者均行化療（化療方案以XELOX 方案和DCF 方案為主），具體方法如下：（1）XELOX 方案。第1 d，取奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050141；規(guī)格：每100 mL 含奧沙利鉑0.1 g 與甘露醇5.1 g）靜脈滴注，劑量130 mg/m2；第1 ～14 d，取卡培他濱片（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143044；規(guī)格：0.5 g）口服，每次1000 mg/m2，每天2 次。（2）DCF 方案。第1 d，取多西他賽（生產(chǎn)廠家：湘北威爾曼制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093967；規(guī)格：2 mL:80 mg）靜脈滴注，劑量75 mg/m2，1 h 內(nèi)滴注完畢；第1 ～5 d，取氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051137 ；規(guī)格：按氟尿嘧啶算0.25 g）靜脈滴注，劑量750 mg/m2，持續(xù)滴注24 h，之后通過化療泵持續(xù)靜脈泵注120 h ；第1 d，取順鉑（生產(chǎn)廠家：錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21020212，規(guī)格；20 mg）靜脈滴注，劑量75 mg/m2。入組患者化療前均給予護(hù)肝、保胃、止吐等對癥支持治療，每3 周為1 個(gè)周期，連續(xù)治療6 周（2 個(gè)周期）。

1.3.2 NLR 對晚期胃癌患者治療效果及預(yù)后的預(yù)測價(jià)值 （1）血液標(biāo)本采集。分別于治療前、化療結(jié)束后次日采集患者的外周空腹靜脈血5 mL，離心30 min，轉(zhuǎn)速3000 rpm，離心半徑10 cm，分離出血清并置于冰箱中冷藏備用。（2）檢測方法。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測血清中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞水平，并計(jì)算NLR ；化療前采用ROC 曲線確定NLR 的最佳截點(diǎn)，并據(jù)此將患者分為高NLR 組和低NLR 組。查閱兩組的病歷資料，分析兩組不同病理水平的差異，并完成多因素Logistic 回歸分析。（3）治療效果及預(yù)后預(yù)測?；熗戤吅螅訬LR2.0 為截?cái)嘀?，比較兩組的療效：參考實(shí)體瘤新的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對療效進(jìn)行評價(jià)[6]，分別從完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）四個(gè)方面進(jìn)行評估，總有效率=CR率+PR 率；預(yù)后：觀察并記錄兩組的無進(jìn)展生存期（PFS）（表示從治療開始至檢測到腫瘤進(jìn)展的日期）及總生存時(shí)間（OS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用%表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用±s表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 晚期胃癌患者基于NLR 不同分組下臨床病理特征的比較

化療前對患者進(jìn)行中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞檢測，計(jì)算NLR，采用ROC 曲線確定NLR 的最佳截點(diǎn)為2.43（見圖1），據(jù)此將患者分為高NLR 組（n=27，＞2.43）和低NLR 組（n=33，≤2.43）。高NLR 組和低NLR組的性別、年齡、化療方案、手術(shù)史、體重減輕情況、血小板計(jì)數(shù)及白蛋白相比無統(tǒng)計(jì)差異（P＞0.05）；兩組的腫瘤分化類型、分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤度相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 晚期胃癌患者基于NLR 不同分組下臨床病理特征的比較

圖1 ROC 曲線確定NLR 的最佳截點(diǎn)

2.2 晚期胃癌患者NLR 影響因素的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic 回歸分析表明，腫瘤分化類型（β=1.213，OR=3.582，95%CI=2.482 ～6.313）、分 期（β=1.563，OR=6.413，95%CI=5.682 ～8.452）、遠(yuǎn) 處 轉(zhuǎn)移（β=1.456，OR=4.083，95%CI=3.235 ～4.572）、浸潤度（β=2.934，OR=1.034，95%CI=0.283 ～4.394）是晚期胃癌患者NLR 的影響因素（P＜0.05）。詳見表2。

表2 晚期胃癌患者NLR 影響因素的多因素Logistic 回歸分析

2.3 高NLR 組、低NLR 組療效的比較

化療完畢后，以NLR2.0 為截?cái)嘀?，觀察兩組的療效，結(jié)果顯示高NLR 組的治療有效率為37.04%，顯著低于低NLR 組的81.82%（P＜0.05）。詳見表3。

表3 高NLR 組、低NLR 組療效的比較[例（%）]

2.4 NLR 在晚期胃癌預(yù)后預(yù)測中的價(jià)值

化療完畢后，以NLR2.0 為截?cái)嘀担治鯪LR 在晚期胃癌患者預(yù)后預(yù)測中的價(jià)值，結(jié)果表明，低NLR組的PFS 和OS 均長于高NLR 組（P＜0.05）。詳見圖2。

圖2 NLR 在晚期胃癌預(yù)后預(yù)測中的價(jià)值

3 討論

臨床研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)在肺癌、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤等實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。炎癥反應(yīng)釋放的炎性因子能導(dǎo)致細(xì)胞增殖及炎性細(xì)胞持續(xù)活化，從而引起正常細(xì)胞DNA 的氧化損傷，最終誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[7]。同時(shí)，炎性細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成了腫瘤發(fā)生的微環(huán)境，炎癥反應(yīng)能與微環(huán)境共同作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[8]。NLR 是目前臨床研究相對較多、較為常用的反映機(jī)體炎性反應(yīng)的指標(biāo)[9]。本研究中，化療前對患者進(jìn)行中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞檢測，計(jì)算NLR，并采用ROC 曲線確定NLR 的最佳截點(diǎn)為2.43。本研究進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析表明，分腫瘤化類型、分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤度是晚期胃癌患者NLR 的影響因素（P＜0.05）。從本研究結(jié)果來看，化療前胃癌患者的NLR 表達(dá)異常，其表達(dá)水平與晚期胃癌患者的病理特點(diǎn)存在相關(guān)性，可反映患者疾病的嚴(yán)重程度。對于晚期胃癌患者，腫瘤細(xì)胞與炎性細(xì)胞存在相互作用，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)部血管快速生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑以及腫瘤轉(zhuǎn)移，加快了腫瘤的發(fā)展和惡化[10]。此外，持續(xù)的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞增多，抑制淋巴細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，減弱了淋巴細(xì)胞對腫瘤的抑制作用，降低了抗腫瘤免疫反應(yīng)，造成患者的預(yù)后不佳[11]。中性粒細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，同時(shí)可產(chǎn)生各種促腫瘤生長因子，抑制免疫反應(yīng)對腫瘤細(xì)胞的殺滅，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展。同時(shí)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)本身在多種惡性腫瘤中能獨(dú)立地評估患者的治療效果及預(yù)后[12]。因此，基于上述分析，NLR 可能成為更有預(yù)測價(jià)值的因子。本研究中，高NLR 組的治療有效率為37.04%。顯著低于低NLR 組的81.82%（P＜0.05）；低NLR 組的PFS 和OS 均長于高NLR 組（P＜0.05）。

綜上所述，NLR 在晚期胃癌患者治療效果及預(yù)后的預(yù)測中具有較高的價(jià)值，其表達(dá)水平與患者的病理特點(diǎn)存在緊密聯(lián)系，可用于指導(dǎo)臨床診療。