螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚的化學拆分

黃志誠, 鄒 瀅, 宋祥家, 田 芳, 王立新

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610041; 2. 中國科學院大學,北京 100049)

螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚是眾多生理活性物質及天然產物的核心骨架[1-3]。近年來,藥物化學家們發現了大批具有抗菌、抗炎、抗病毒以及抑制癌細胞生長生理活性的螺[3,2′]吡咯烷螺環氧化吲哚類化合物[4-6]。該類化合物的主要構建方案包括基于3-氨基氧化吲哚偶極子環的加成反應[7-8]以及基于氧化吲哚底物的串聯反應[9-10]。這兩類反應構建的螺[3,2′]吡咯烷螺環氧化吲哚化合物的吡咯烷結構單元會引入單個或多個吸電子基團,從而誘導加成環化反應及串聯反應。而吡咯烷結構單元不存在取代基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚,難以用上述方法進行構建。

基于對手性螺環氧化吲哚的前期研究[11-13],2019年,本課題組繼續發展了一種高效的消旋體合成方法[11](圖1)。對消旋體的化學拆分是獲得手性化合物最廣泛的方案[14-15],因而本文采用二對甲苯酰基-L-酒石酸[(-)-DDTA]為拆分劑,以43%收率以及94%ee成功實現了1-芐基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚的化學拆分(圖2)。產物結構經1H NMR和13C NMR表征。

圖1 螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚的衍生策略

圖2 螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚的化學拆分

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Brucker-300型核磁共振儀;日本島津LC-20AT型高效液相色譜儀。

所用化學試劑均為分析純。

1.2化合物4a～4b的合成(以4a為例)

在裝有20.00 mL THF的50.00 mL單口燒瓶中依次加入1.88 g(1.00 mmol)螺環氧化吲哚3、 1.66 g(12.00 mmol) K2CO3以及等當量的氯化芐。室溫下攪拌至化合物3反應完全(TLC檢測)。旋干反應溶劑并加入15.00 mL蒸餾水,乙酸乙酯(3×10.00 mL)萃取水相,合并有機相,無水Na2SO4干燥。采用柱層析(洗脫劑:EA ∶PE=2 ∶1,V∶V)分離純化得到目標產物4a。采用類似的方法合成化合物4b。

1′-芐基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚4a:白色固體1.75 g,收率78%, m.p.105～107 ℃;1H NMRδ: 10.30(s, 1H), 7.33(dd,J1=7.4 Hz,J2=1.3 Hz, 1H), 7.28～7.12(m, 6H), 7.00(td,J1=7.5 Hz,J2=1.1 Hz, 1H), 6.87～6.75(m, 1H), 3.41(s, 1H), 3.28(s, 1H), 2.94(m, 2H), 2.17～1.92(m, 4H);13C NMRδ: 179.8, 142.5, 139.3, 130.8, 128.7, 128.1, 128.0, 126.8, 123.8, 122.0, 109.5, 70.9, 53.1, 50.4, 35.8, 21.7; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H19N2O+{[M+H]+}279.1492, found, 279.1495。

1′-甲基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚4b:白色固體1.58 g,收率87%, m.p.89～91 ℃;1H NMRδ: 9.21(s, 1H), 7.29～7.15(m, 2H), 7.02(td,J1=7.5 Hz,J2=1.1 Hz, 1H), 6.88(dt,J1=7.8 Hz,J2=0.8 Hz, 1H), 3.41～3.23(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.36～2.08(m, 7H);13C NMRδ: 181.5, 141.2, 130.6, 128.6, 124.2, 122.6, 110.0, 71.8, 54.0, 36.4, 35.5, 22.3; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H19N2O+{[M+H]+}203.1179, found, 203.1173。

1.3 化合物4c～4e的合成(以4d為例)

向圓底燒瓶中加入9.40 g(5.00 mmol)螺環氧化吲哚3,然后依次加入13.10 g(6.00 mmol)二碳酸二叔丁酯(Boc2O), 40.00 mL 四氫呋喃(THF)以及20.00 mL飽和Na2CO3溶液。常溫下劇烈攪拌約6 h至反應完全(TLC檢測)。加入30.00 mL氯化銨溶液淬滅反應,再用乙酸乙酯(3×15.00 mL)萃取,合并有機相,用20.00 mL飽和食鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥后濃縮得到N-Boc螺環氧化吲哚。將2.88g(1.00 mmol)N-Boc吡咯烷氧化吲哚溶于20.00 mL THF,并在冰水浴下分批加入0.45 g(1.10 mmol) 60% NaH礦物油混合物。隨后加入1.39 g(0.81 mmol)溴化芐,20 h后反應完全(TLC檢測)。加入氯化銨溶液淬滅反應,再加入20.00 mL蒸餾水,二氯甲烷萃取,濃縮得到淡黃色固體。甲醇結晶得到2.82 g(0.75 mmol)白色固體。隨后將得到的固體置于圓底燒瓶中,加入20.00 mL甲醇鹽酸溶液回流,期間有大量白色固體生成,2 h反應完全(TLC檢測)。減壓蒸餾除去溶劑并加入20.00 mL水,白色固體溶解,二氯甲烷(2×10.00 mL)洗滌水相,隨后利用1.00 M氫氧化鈉溶液調節水相pH=12～13,期間有大量固體生成,乙酸乙酯(3×20.00 mL)萃取,濃縮后以93%收率得到1.42 g(0.51 mmol)4d。通過與CDCC: 2075368及其對應的旋光值進行對比,最終確定了化合物4d的絕對構型為S。采用類似的方法合成化合物4c和4e。

1-對溴芐基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚4c:無色油狀液體1.88 g,收率86%;1H NMRδ: 7.43～7.31(m, 2H), 7.25(dd,J1=7.5 Hz,J2=1.3 Hz, 1H), 7.15～7.03(m, 3H), 6.95(td,J1=7.5 Hz,J2=1.1 Hz, 1H), 6.60(d,J=7.7 Hz, 1H), 4.85～4.62(m, 2H), 3.55～3.08(m, 2H), 2.33～1.76(m, 5H);13C NMRδ: 179.7, 174.2, 141.4, 134.5, 133.2, 131.5, 131.4, 128.6, 128.5, 128.2, 122.8, 122.7, 121.1, 108.6, 67.0, 47.5, 42.7, 37.5, 25.8, 21.2; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H18N2OBrNa+{[M+Na]+}Br79: 379.0417, Br81: 381.0396, found, Br79: 379.0414, Br81: 381.0400。

1-甲基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚4e:無色油狀液體1.63 g,收率90%;1H NMRδ: 7.26(m,J1=7.7 Hz,J2=6.6 Hz,J3=1.5 Hz, 2H), 7.05(td,J1=7.5 Hz,J2=1.0 Hz, 1H), 6.88～6.73(m, 1H), 3.51～3.38(m, 1H), 3.37～3.24(m, 1H), 3.18(s, 3H), 2.25～1.94(m, 5H);13C NMRδ: 180.4, 143.0, 134.5, 128.5, 122.9, 122.7, 108.0, 67.5, 48.1, 37.6, 26.3, 26.2; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C12H15N2O+{[M+H]+}203.1179, found, 203.1178。

1.4 化合物4d的拆分

將合成的酰胺N-Bn螺環吡咯烷氧化吲哚4d1.42 g(0.51mmol)溶于10.00 mL無水乙醇,之后加入2.12 g(0.55 mmol) (-)-DDTA5b,于75 ℃條件下回流約30 min,有大量白色固體析出。分次逐漸加入無水乙醇5.00 mL,體系固體完全溶解。停止加熱,冷卻至室溫,抽濾分離固體。用1.00 M氫氧化鈉溶液游離仲胺鹽,乙酸乙酯(3×10.00 mL)萃取,合并有機相,無水硫酸鈉干燥,旋干得0.61 gN-Bn吡咯烷螺環氧化吲哚ee94%。

無取代基的手性螺環胺與多種手性拆分試劑成鹽結晶都不存在拆分效果,因此,本研究對化合物進行衍生。首先利用仲胺的親核性,構建1′-芐基取代的螺環叔胺4a以及1′-甲基取代的叔胺4b。研究結果表明,兩種化合物均無法與手性拆分試劑成鹽,這可能是由于叔胺氮原子靠近螺環手性中心,螺環手性中心的剛性太強,空間位阻較大,從而阻礙了手性拆分試劑與仲胺的結合。之后本課題組對氧化吲哚酰胺氮原子上的取代基進行衍生,分別合成了1-對溴芐基螺環胺4c、 1-芐基螺環胺4d以及1-甲基螺環胺4e。在化合物拆分過程中發現,化合物4c與手性酸成鹽后不能生成固體,之后對化合物4d和4e的拆分條件進行優化,結果如表1所示。由表1中Entries 1～3可知,以一當量的化合物5b為拆分試劑,甲醇為析晶溶劑時,化合物4d拆分效果較好。通過對溶劑進行篩選,最終確定在(-)-DDTA為拆分試劑的條件下以43%收率以及94%ee成功實現化合物4d的化學拆分(Entry 4)。然而,通過對化合物4e的拆分條件進行研究后發現,化合物4e在各種拆分試劑的作用下都未存在明顯的拆分效果(Entries 6～10)。

表1 螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚的化學拆分

本文對螺[3,2′]吡咯烷氧化吲哚的化學拆分進行了研究,確定了1-芐基螺[3,2′]吡咯烷氧化吲的最佳拆分條件為:以(-)-DDTA為拆分試劑,在乙醇中重結晶。該研究最終以43%收率,94%ee成功實現化學拆分。通過與已知手性單晶結構的對比確定了拆分產物的絕對構型為S。