2型糖尿病合并射血分數保留心力衰竭患者不同降糖藥物治療效果比較

王玉容,冷曉暉,向瀝,唐利娟,呂垚,唐慧微

隨著經濟社會發展、生活方式改變和人口老齡化的加劇,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerosis cardiovascular disease,ASCVD)的發病率日益增多,嚴重威脅人群的生命健康[1]。心力衰竭是各種心血管疾病的晚期階段,臨床上根據左心室射血分數情況,將心力衰竭分為射血分數保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)、射血分數中間型心力衰竭(heart failure with mild reduced ejection fraction,HFmrEF)及射血分數減低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)[2]。目前臨床上對于HFpEF的認識相對有限,查閱相關文獻未發現有明確改善患者預后的診療方案[3]。目前對新型抗高血糖藥物二肽基肽酶-4抑制劑(dipeptidyl peptidase 4 inhibitors,DPP-4i)、鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor,SGLT2i)、胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)均進行了心血管結局研究(cardiovascular outcomes trials,CVOT)以驗證其心血管的臨床獲益,結果顯示,DPP-4i無心血管保護作用;GLP-1RA及SGLT2i能顯著改善糖尿病患者的心血管臨床預后[4]。現觀察不同的降糖方案在T2DM合并HFpEF患者中的作用,為相關疾病臨床診療方案的選擇提供依據,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年1月電子科技大學醫學院附屬綿陽醫院/綿陽市中心醫院全科醫學科診治T2DM合并HFpEF患者60例,HFpEF的診斷依據2018年中國心力衰竭診斷和治療指南,T2DM的診斷依據2017年中國糖尿病防治指南;采用隨機數字表法分為對照組、達格列凈組和度拉糖肽組,每組20例;3組患者的臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經醫院倫理委員會批準(202001014),全部患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組患者臨床資料比較

1.2 治療方法 所有患者入院后給予生活方式及飲食干預,減少碳水化合物及脂肪攝入,鼓勵患者適當活動,避免情緒激動,保持大便通暢;對照組二甲雙胍0.5 g口服,2次/d ,甘精胰島素14 U,1次/d,控制血糖;厄貝沙坦0.15 g,1次/d,比索洛爾5 mg,1次/d,控制心力衰竭。達格列凈組在對照組基礎上加服達格列凈(阿斯利康投資中國有限公司)10 mg,1次/d。度拉糖肽組在對照組基礎上皮下注射度拉糖肽(美國禮來公司生產,進口藥品注冊號S20190021)1.5 mg,每周1次。3組均治療6個月。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血糖指標檢測:于治療前后空腹和餐后2 h采集血漿以葡萄糖脫氫酶法測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG),使用Bio-Rad VARIANTⅡ糖化血紅蛋白測量儀(美國伯樂公司)以高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3.2 心臟指標檢測:使用心臟彩色超聲(邁瑞DC-26)檢測左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心房內徑(LAD),N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。

1.3.3 骨代謝指標檢測:采用全自動生化分析儀檢測血清堿性磷酸酶(ALP)、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)和護骨素(OPG)

1.3.4 體質量檢測:治療前后稱重,觀察體質量變化情況。

1.3.5 不良反應觀察:治療過程中密切觀測不良反應發生情況,并進行記錄。

2 結 果

2.1 3組治療前后血糖指標變化比較 治療6個月后3組患者FPG、2 hPG和HbA1c均較治療前降低(P均<0.05或P<0.01),且3組降低幅度比較,度拉糖肽組>達格列凈組>對照組(P均<0.01),見表2。

表2 3組患者治療前后血糖變化比較

2.2 3組治療前后心臟指標比較 與治療前比較,治療6個月后3組患者SBP、DBP、NT-proBNP、LVEDD和LAD均降低(P均<0.05),且NT-proBNP、LVEDD和LAD改善幅度比較,度拉糖肽組>達格列凈組>對照組(P<0.01),見表3。

表3 3組患者治療前后心臟指標比較

2.3 3組治療前后骨代謝指標水平比較 與治療前比較,治療6個月后ALP、BAP、OPG度拉糖肽組和對照組均升高(P<0.05),而達格列凈組患者骨代謝指標變化不明顯(P>0.05),3組比較,度拉糖肽組>對照組>達格列凈組 (P<0.01),見表4。

表4 3組患者治療前后骨代謝指標比較

2.4 體質量下降幅度比較 對照組、度拉糖肽組、達格列凈組治療前體質量分別為(76.27±9.77)kg、(76.73±9.19)kg、(75.92±9.36)kg,治療6個月后分別為(76.04±9.69)kg、(68.19±9.52)、(71.06±9.61)kg。與治療前比較,治療后對照組患者體質量無明顯改善(t/P=0.069/0.913),但度拉糖肽組、達格列凈組患者下降明顯(t/P=1.466/0.049、2.129/0.002),且度拉糖肽組下降幅度大于達格列凈組(t/P=6.677/0.008)。

2.5 不良反應比較 治療后對照組出現低血糖3例,度拉糖肽組出現低血糖1例,達格列凈組出現低血糖2例、消化道癥狀3例;3組均未出現肝功能、腎功能不全及相關泌尿系統癥狀。3組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

心力衰竭(heart failure,HF)是各種心血管疾病的晚期階段,亦是臨床上一種較為常見的心血管疾病[5]。HFpEF是一種以心臟舒張功能受損為主要癥狀的心力衰竭類型,與HFrEF相比,具有更高的臨床特異性,更高的發病率,以及相似的遠期預后[6]。一項基于中國心力衰竭中心的研究顯示,住院心力衰竭患者中HFpEF占43%,HFmrEF占21.8%,HFrEF占35.2%[7]。相關研究顯示對于HFrEF患者,ACEI、螺內酯、沙庫巴曲纈沙坦、β受體阻滯劑可明顯降低其病死率;但HFpEF尚缺乏相關臨床研究數據,目前國內外針對HFpEF的臨床試驗均得出陰性結果[8]。有研究表明,HFpEF的治療難度高、預后差,如未能及時干預將對患者的生命造成嚴重危害[9]。

相關文獻報道1991—2000年我國住院治療的T2DM患者中,33.6%合并慢性腎臟疾病(CKD),15.9%合并心血管疾病,12.2%合并腦血管疾病,5.0%合并下肢血管疾病[10]。研究顯示,中國門診治療的T2DM患者,14.4%合并CKD、14.6%合并心血管疾病、10.1%合并腦血管疾病、1.5%合并外周血管疾病[11];2018年發表的CCC-ACS研究顯示,中國急性冠狀動脈綜合征(ACS)住院患者中,T2DM占36.8%;大規模流行病學研究發現,43.2%的中國糖尿病患者死于心腦血管疾病[12];GWTG-HF注冊研究顯示,45.5%HFpEF患者合并T2DM;反之25%～40%的T2DM患者合并心力衰竭;兩者相互作用加速疾病進展[13]。近年一系列臨床研究證據促使T2DM的治療模式發生了明顯的轉變:從一開始單純控制血糖過渡至需同時兼顧改善心腦血管臨床結局[14]。最新T2DM相關指南指出,降糖藥物的選擇不應僅關注如何快速降低血糖,而更應關注如何使心血管等其他臟器獲益[15]。

SGLT2i是一類新型口服降糖藥物,臨床常用的有達格列凈、卡格列凈、恩格列凈,在CVOT試驗中被證實可降低HFrEF患者心力衰竭再住院和心血管死亡風險,但是對于T2DM合并HFpEF的患者,SGLT2i能否產生相似的臨床療效未見相關報道[16]。相關研究顯示,SGLT2i能通過抑制腎臟近曲小管鈉—葡萄糖共轉運蛋白同時抑制近端腎小管葡萄糖和Na+的重吸收,產生利尿降壓作用,從而減輕心臟前后負荷起到心血管保護作用[17]。2018年Declare-Timi 58研究顯示,SGLT2i達格列凈可顯著改善T2DM患者的心血管預后;隨后的DAPA-HF研究更是證明其可以降低HFrEF患者的心血管死亡風險[18]。2020年FDA批準達格列凈用于HFrEF患者;反觀HFpEF相關研究甚少,本研究希望其在HFpEF治療中產生積極作用。度拉糖肽是一種長效GLP-1受體激動劑,可抑制胰高血糖素的分泌、促進血糖依賴性胰島素分泌,加強外周組織對葡萄糖的利用,改善胰島素抵抗;同時能抑制胃排空、降低食欲,有助于患者減重[19]。相關研究發現,GLP-1受體激動劑利拉魯肽可以改善糖尿病患者的心血管預后,度拉糖肽和利拉魯肽存在相似性,亦能對患者的心血管預后實現改善,相關研究顯示度拉糖肽能降低12%的不良心血管事件[20-22]。

臨床中發現,T2DM合并HFpEF患者大多數均存在骨代謝障礙;年齡大、糖尿病病程長、血糖控制差、心功能差的患者骨代謝障礙重[23-24]。根據最新的2型糖尿病相關指南推薦,T2DM合并心血管疾病的患者建議使用SGLT2i或GLP-1RA進行血糖控制。本結果顯示,T2DM合并HFpEF患者使用SGLT2i達格列凈和GLP-1RA度拉糖肽進行降糖治療后,可明顯改善患者血糖狀態和心臟結構,同時改善患者體質量;因度拉糖肽以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌,同時通過中樞食欲抑制延遲胃排空和減少食物攝入;故其在血糖控制、改善體質量方面明顯優于達格列凈;同時發現其在改善心臟結構方面的功效亦優于達格列凈,可能與其能明顯改善患者體內炎性反應和血脂代謝有關[25]。達格列凈通過抑制近端腎小管葡萄糖重吸收、促進葡萄糖在尿液中的排泄來控制血糖,在此過程中干擾鈣和磷的重吸收,同時增加尿磷酸鹽的再吸收,觸發甲狀旁腺激素和成纖維細胞生長因子23,均可影響骨代謝;在卡格列凈心血管評估研究(CANVAS)中,服用SGLT2i的患者骨折發生率明顯高于安慰劑的患者,但這種風險在其他的大型隨機對照研究中未被觀察到;2021年發表在JAMA子刊的一項研究指出,與DPP-4i或GLP-1RA相比,SGLT2i的使用與非創傷性骨折風險增加無關[26];本結果亦顯示,使用達格列凈6個月后T2DM合并HFpEF患者的骨代謝相關指標并無明顯改善,但不排除隨著時間的延長,出現骨代謝障礙,從而導致骨質疏松的可能。

總之,在臨床上針對T2DM合并HFpEF患者建議使用GLP-1RA進行血糖控制,其不僅能顯著改善血糖控制水平、減輕體質量、改善心臟結構,而且能明顯地改善骨代謝狀態,效果優于SGLT2i和甘精胰島素;但因本研究納入樣本量少,觀察時間短,仍需要進一步收集資料深入總結。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王玉容:提出研究方向、研究思路,研究選題,設計論文框架,撰寫論文;冷曉暉:設計研究方案、研究流程;向瀝:實施研究過程,數據收集、分析整理;唐利娟、呂垚、唐慧微:實施研究過程,數據收集、分析整理