基于決策曲線和劑量反應分析評估血清膽紅素水平對老年急性心肌梗死患者PCI術后發生不良心血管事件的預測價值

張家龍,楊楊,盛英杰

盡管經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療效果較好,急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者經PCI術后仍有不良心血管事件發生風險[1-3]。特別是老年AMI患者PCI預后更差,老年AMI患者PCI術后出現不良心血管事件的幾率顯著高于中青年患者[4]。作為一種內源性抗氧化劑,血清膽紅素對氧自由基具有清除作用,降低機體內脂質氧化及炎性反應程度,而脂質氧化及氧自由基產生已被諸多研究證實是AMI發生及發展的重要環節[5]。 流行病學調查結果顯示,冠心病患者病情程度與血清總膽紅素(TBil)水平具有顯著相關性[6]。但目前,臨床關于血清膽紅素水平變化與老年AMI患者PCI術后不良心血管事件發生風險的潛在關系仍尚無定論。決策曲線、劑量反應分析均是臨床用于了解不同指標切點所帶來的獲益與風險的關系,進而有助于對該結局進行有效地預防或干預。基于此,現采用決策曲線、劑量反應分析血清膽紅素水平與老年AMI患者PCI術后不良心血管事件發生風險的關系,明確血清膽紅素水平對老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的預測價值,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年10月—2022年10月遼寧省金秋醫院心血管內科收治老年AMI患者425例作為研究對象,均在醫院接受PCI治療,于術后接受3個月的隨訪,并統計隨訪期間不良心血管事件發生情況,將發生不良心血管事件的108例患者納入發生組,未發生不良心血管事件的317例患者納入未發生組。發生組HDL-C、LVEF水平低于未發生組,LDL-C、CK-MB、Fib水平高于未發生組(P<0.01),2組其他基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。本研究已經獲得醫院倫理委員會批準(2022-011) ,患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 未發生組與發生組老年AMI患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①AMI符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[7]中的診斷標準,且經心電圖、心肌酶等檢查確診;②均符合PCI指征,接受PCI治療;③患者均為初發性AMI;④均及時送往醫院救治;⑤患者依從性良好,可配合完成術后3個月隨訪;⑥年齡≥60歲。(2)排除標準:①既往存在心臟創傷史、手術史者;②損傷性心肌梗死者;③合并肝、腎等其他臟器功能性疾病者;④于外院接受治療,后轉運至本院者;⑤凝血機制障礙,存在明顯出血傾向者;⑥存在心室間隔穿孔或主動脈夾層者;⑦合并心臟瓣膜病、肺心病等其他心臟病者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清TBil、DBil、IBil檢測:于PCI前1 d早晨采集患者空腹肘靜脈血5 ml,離心留取血清,以酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測血清TBil、直接膽紅素(DBil)、間接膽紅素(IBil),試劑盒購自北京萬泰生物藥業股份有限公司。

1.3.2 記錄不良心血管事件:患者行PCI術后均接受為期3個月隨訪,要求患者每1個月住院隨訪,同時接受體格檢查、心電圖等檢查;未能及時到院隨訪的患者每1個月接受電話隨訪或網絡聯系,隨訪截止至2023年1月。以患者發生不良心血管事件(心絞痛、非致命性心肌梗死、嚴重心律失常、心力衰竭以及心源性死亡等)為終點事件。

2 結 果

2.1 2組血清TBil、DBil、IBil比較 發生組患者血清TBil、DBil、IBil水平低于未發生組(P<0.01),見表2。

表2 未發生組與發生組老年AMI患者血清TBil、DBil、IBil比較

2.2 不良心血管事件發生情況 患者經PCI術后3個月隨訪, AMI患者425例中發生不良心血管事件108例(25.41%),其中非致命性心肌梗死59例,心力衰竭30例,重度心律失常18例,心源性死亡1例。

2.3 老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的Logistic回歸分析 以老年AMI患者PCI術后不良心血管事件發生作為因變量(1=發生,0=未發生),將上述結果中P<0.05項目作為自變量,經Logistic回歸分析,結果顯示,病變支數多、LDL-C、TBil、DBil、IBil高水平及LVEF低水平為老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的危險因素,HDL-C高及CK-MB、Fib低水平為其保護因素(P<0.01),見表3。

表3 老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的多因素Logistic回歸分析

2.4 血清膽紅素水平對老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的預測價值 ROC曲線結果顯示,血清TBil、DBil、IBil及三者聯合預測老年AMI患者PCI術后不良心血管事件的AUC分別為0.601、0.731、0.774、0.796,三者聯合預測老年AMI患者PCI術后不良心血管事件的AUC較大(Z=6.451、8.352、11.882,P均<0.001),見表4、圖1。

圖1 血清膽紅素水平對老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的預測價值

表4 血清膽紅素水平對老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的預測價值

2.5 血清膽紅素水平與老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件關聯強度的劑量反應分析 以血清TBil、DBil、IBil最佳截斷值10.950 μmol/L、3.485 μmol/L、7.940 μmol/L為參考值,采用樣條函數與Logistic回歸相結合的限制性立方樣條法分析血清TBil、DBil、IBil與老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的劑量反應關系。 橫坐標為血清TBil、DBil、IBil連續變化,縱坐標為相對應的預測值(OR),可見血清TBil、DBil、IBil連續變化與老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的關聯強度成非線性劑量反應關系(r=0.696、0.744、0.837,P均<0.001);血清TBil、DBil、IBil與老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件呈顯著正相關,當血清TBil<10.950 μmol/L、DBil<3.485 μmol/L、IBil<7.940 μmol/L時,老年AMI患者PCI術后不良心血管事件發生風險隨血清TBil、DBil、IBil降低而升高,見圖2。

圖2 基于限制性立方樣條模型分析血清膽紅素水平與老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件關聯強度的劑量反應

2.6 基于決策曲線分析血清膽紅素水平對老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的預測價值 繪制決策曲線顯示,當高風險閾值為0.0～1.0時,凈收益率>0,有臨床意義,且高風險閾值越小,凈收益率越大;在閾值0.2～0.4范圍內,血清膽紅素水平預測老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件具有一定價值,見圖3。

圖3 血清膽紅素水平預測老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的決策曲線

3 討 論

AMI多因動脈粥樣斑塊纖維帽破碎、血小板聚集形成血栓,導致心肌組織發生缺血缺氧性壞死,且心肌梗死后心室發生病理學重構,具有發病急、病情進展迅猛的特點,嚴重威脅患者生命安全[8]。而PCI可迅速實現心肌的再灌注,保護心肌,其不僅在血管再通方面發揮重要作用,在改善患者臨床治療效果方面也有重要意義,是治療多種心血管疾病重要且有效的手段[9]。據相關調查顯示,近年來,我國心血管疾病患者經PCI治療比例顯著增高,且顯著降低了心血管疾病患者病死率[10]。但因PCI中可能對血管造成的影響及術后患者需要長期服用相關抗血栓藥物,AMI患者PCI術后的預后情況仍是目前臨床中亟需關注的重要議題之一。相關研究指出,AMI患者行PCI術后,受自身基礎疾病、治療措施等多種因素影響,極易導致患者不良心血管事件,若控制不佳可進一步增加風險[11]。通過對AMI患者PCI術后3個月隨訪,結果顯示,425例AMI患者中有108例發生不良心血管事件,發生率為25.41%,提示AMI患者PCI治療后具有較高的不良心血管事件發生風險。因此,盡早明確與AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的相關指標,并采取相關干預措施,對降低PCI術后不良心血管事件發生風險,改善患者預后至關重要。

膽紅素為機體內鐵卟啉化合物的主要代謝產物,主要由衰老的紅細胞產生,主要包括血清TBil、DBil、IBil。目前,臨床上多將血清TBil、DBil、IBil用于評估肝膽系統或血液系統疾病[12]。但近年來多項研究調查顯示,膽紅素是機體內的一種生理性抗氧化劑,其水平變化與心腦血管疾病的發生及發展密切相關[13-15]。且已有研究顯示,血清膽紅素水平與AMI患者PCI預后存在一定關系[16]。國外一項研究表明,AMI預后良好的患者體內血清TBil、DBil、IBil水平均高于預后不良的患者,且適度提高AMI患者血清膽紅素水平有助于降低患者的病死風險[17]。本研究中,AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的患者血清TBil、DBil、IBil水平低于未發生不良心血管事件的患者,與上述研究結果一致,說明血清膽紅素水平與AMI患者PCI術后發生不良心血管事件有關,可能參與了AMI患者PCI術后不良心血管事件的發生、發展。為證實上述研究結果,本研究進一步采用Logistic回歸分析,結果顯示,血清TBil、DBil、IBil低表達與老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件有關。探究其中機制可能為:TBil、DBil、IBil是天然的內源性抗氧化劑,能夠抑制氧化自由基的進一步發展,進而改善機體內的脂代謝情況,減少脂質在患者內皮下的堆積,降低血管堵塞風險[18]。此外,TBil、DBil、IBil所啟動的炎性反應信號通路在AMI中發揮重要作用,其代謝產物可通過抑制補體活化,減少各種炎性因子釋放,而大量的炎性因子釋放不僅可加重全身炎性反應,還可傷及心血管內皮細胞,最終誘發不良心血管事件。哈斯高娃等[19]研究顯示,膽紅素可通過抑制補體參與炎性反應,進而降低一系列病理反應。Wei等[20]研究發現,高膽紅素水平可顯著降低急性冠狀動脈綜合征患者主要不良心血管事件發生風險。且王詩韻等[21]研究發現,血清膽紅素水平與AMI患者的短期預后有關,適當提高AMI患者血清膽紅素水平有助于改善患者的預后。高光仁等[22]在AMI發病過程中發現,膽紅素可參與血脂調節,減輕心血管病變程度。

孫炎華等[23]研究顯示,血清膽紅素預測AMI預后具有較高敏感度,利于早期評估AMI不良預后發生風險。本研究為驗證上述各研究結果,繪制ROC曲線顯示,血清膽紅素預測老年AMI患者PCI術后不良心血管事件具有一定價值,進一步證實檢測血清膽紅素水平可預測老年AMI患者PCI術后不良心血管事件發生風險。本研究還通過限制性立方樣條模型將血清膽紅素數據與老年AMI患者PCI術后不良心血管事件發生率相結合,連續性呈現出非線性劑量—反應關系,說明不同血清膽紅素水平均有對應老年AMI患者PCI術后不良心血管事件發生幾率,也證實血清膽紅素水平變化對老年AMI患者PCI術后不良心血管事件發生幾率有一定影響;在決策曲線分析中,在閾值0.4～0.6范圍內,血清膽紅素水平預測老年AMI患者PCI術后不良心血管事件具有一定價值,且當血清膽紅素水平在此范圍內取值越大,凈獲益率越高,提示血清膽紅素水平用于預測老年AMI患者PCI術后不良心血管事件發生具有臨床意義。但仍存在局限,如未分析血清膽紅素水平對AMI患者治療預后的影響,對此無法給出參考性建議,未來仍會對老年AMI進行更深入研究,重點分析血清膽紅素水平與老年AMI患者治療預后的關系,進一步提高研究價值。

綜上所述,血清膽紅素低表達與老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件有關,與老年AMI患者PCI術后發生不良心血管事件的關聯強度呈非線性劑量反應關系,檢測膽紅素水平利于預測老年AMI患者PCI術后不良心血管事件發生風險,未來可通過觀察膽紅素水平變化量,以評估老年AMI患者PCI術后不良心血管事件發生幾率,或可將膽紅素作為治療靶點之一,以降低不良心血管事件發生風險。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張家龍:設計研究方案、實施研究過程、論文撰寫;楊楊:分析試驗數據、資料搜集整理;盛英杰:文獻調研與整理