卵巢早衰中西醫病因病機及治療研究進展

柳曉亮，劉一鳴，蘇 原，連 方

（1. 山東中醫藥大學第一臨床醫學院，濟南 250014；2. 山東中醫藥大學附屬醫院，濟南 250011）

卵巢早衰（POF）好發于女性群體（年齡40歲），本病主要特征以低雌激素、高促性腺激素為主，屬于卵巢功能減退，閉經、圍絕經期、不孕等癥狀是本病所具有的臨床表現[1]。流行病學調查顯示，原發性閉經中POF 占10%～28%，繼發性閉經中POF 占4%～18%[2]。另外，在普通人群中，40 歲以前POF 發生率為 1%，30 歲以前POF 發生率為 0.1%，20 歲以前POF 發生率為0.01%[3]。有研究[4]顯示，POF 會影響至少1%～3%的成年女性，且逐年增高，成為誘發不孕癥的重要因素之一。在中醫理論中，其并沒有卵巢早衰的說法，基于臨床癥狀，該病應屬于“不孕”“閉經”“年未老而經水斷”等范疇[5]。中醫對于此類疾病的治療方法較多，還可以中西醫結合治療，臨床療效較單一治療較好。

1 西醫對POF 致病因素的研究進展

1.1 遺傳學因素

有研究[6]顯示，10%的POF 患者存在卵巢早衰或過早絕經的家族史，還與X 染色體異常密切相關，可能也和染色體基因突變有關。X 染色體異常一般可分為兩種，第一種指的是數目異常，通常指的是X 單體、三倍體或缺失等。另一種為結構異常，是指X 染色體出現倒置、易位等現象[7]。以Turner 綜合征最為常見，這部分患者表現為嬰兒型生殖器、小陰唇發育不良、小子宮、第二性征不發育、原發性閉經或青春期發育停滯伴繼發性閉經、不育等[8]。此外，有研究表明脆性X 型智力遲鈍1（FMR1）[9]、種系α 因子（FIGLA）[10]、新生兒卵巢同源盒基因（NOBOX）[11]、骨形態發生蛋白15（BMP15）和生長分化因子9（GDF9）[12]、卵泡刺激素受體（FSHR）[13]、叉頭箱L2（FOXL2）[14]、lncRNA HCP5[15]等基因突變也與POF 的發生關系密切。

1.2 免疫因素

在POF 患者中已經觀察到與免疫相關因子的改變，例如CD4+/CD8+比率的變化以及抗卵巢抗體（AOA）、抗透明帶抗體（AZPA）、抗心磷脂抗體（ACA）、抗核抗體（ANA）、抗甲狀腺抗體（ATA）等的高數值，但與免疫相關因素對POF 的發病機理仍然不明確。據不完全統計，自身免疫性疾病可導致4%～30%的POF 病例發生[16]，與POF 相關的常見的自身免疫性疾病有甲狀腺功能減退、自身免疫性腎上腺皮質功能不全、自身免疫性多腺體綜合征（APS）和自身免疫性 Addison 病[17]。也有研究[18]顯示，POF 還與許多其他免疫性疾病相關，如類風濕性關節炎、克羅恩病、重癥肌無力、系統性紅斑狼瘡和多發性硬化癥等。對免疫性POF 的認識可以理解為是基于AOA、ZPAb、ANA 等免疫相關因子異常，以淋巴細胞性卵巢炎為病理表現，伴隨其他自身免疫性疾病的綜合病癥。

1.3 醫源學因素

性腺組織的醫源性損傷主要與暴露于放療或化療藥物的腫瘤患者有關，腫瘤治療導致POF 的風險會隨著青春期后年齡的增長而增加[19]。白消安、環磷酰胺（CTX）、順鉑等是常見的化療藥物。CTX對生殖細胞的失活可起到誘導作用，使生殖細胞與間質支持細胞間的相互作用發生停止，最終使無增殖的體細胞產生退化。順鉑呈劑量依賴性，卵巢黃體化顆粒細胞進一步凋亡，借助黃體化顆粒細胞上雌激素的受體-β 的下調，進而對卵巢黃體化顆粒細胞活性產生影響，而下調促卵泡激素受體的表達也可達到相同的目的，進而引發卵巢毒性[20]。手術也可能直接導致POF 發生，盆腔內手術不僅對卵巢組織造成損傷，也會對卵巢血管造成直接損傷，如子宮內膜異位癥等手術，卵巢功能一旦受到傷害，可誘導POF 的發生。有研究[21]報道，腹腔鏡下雙側子宮內膜異位囊腫切除術會導致2.4%的病例卵巢過早功能不全，卵巢子宮內膜異位癥手術與血清抗苗勒氏管激素（AMH）下降和卵巢儲備減少有關。

1.4 環境、感染因素

在工業化快速發展的背景下，生活環境中有害物質增多，如雙酚A、多環芳烴、多氯聯苯、有機農藥甲氧氯、二惡英、染料木黃酮等等。環境污染物和毒素也可能在POF 的發病機制中發揮作用，對卵巢的影響可能以多種方式，且具有破壞性[22]。有研究[23]顯示，六價鉻（CrⅥ）通過增加細胞色素C和降低半胱氨酸蛋白酶caspase-3 水平來增加線粒體介導的顆粒細胞凋亡，同時減少抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達，卵泡閉鎖增多，促使POF 的發生。王睿等[24]對POF 相關發病因素進行探究，結果顯示吸煙與POF的發生具有密切的關系。煙草在燃燒時，大量尼古丁可被釋放，被釋放的還有多環芳香族烴類物質，這些有毒物質會營造有毒的環境，這種環境或造成細胞進行性死亡，從而減少成熟卵目細胞數目，患者的雌激素生成遭到抑制，出現月經紊亂、閉經等癥狀。香煙中的有害成分，加快了卵泡的閉鎖，或使原始卵泡數量減少，進而形成卵巢衰竭。對POF病理因素分析研究[25-26]發現，腮腺炎病史與結核病史也與POF 的發生相關，女性之所以引發POF，可能與水痘、化膿性等盆腔炎密切相關，其的引發亦與其他感染病史具有密切的相關性，但其發病機制并不清楚[27]。

1.5 代謝障礙、心理因素

有研究[28]發現，17α-羥化酶缺乏癥與POF 發生有關，性激素的合成具有一定的障礙，主要是17，20-裂解酶的缺乏所致，高促性腺激素血癥主要因反饋性所致，這種情況下，使得卵泡閉鎖處于加快狀態，進而引起半乳糖血癥[29]，半乳糖代謝障礙之所以發生，主要是因為半乳糖-1-磷酸鹽尿苷轉移酶（GALT）的缺乏，卵巢組織發生纖維化，卵子數量對應減少，這時容易發生POF。POF 與抑郁、焦慮等負面情緒密切相關。一項國外研究[30]顯示，約43%的POF 患者報告有抑郁病史，其中26%在POF 診斷前5 年發生過抑郁。這一臨床證據表明，慢性心理應激，包括焦慮和抑郁，可能損害了女性卵巢功能導致下丘腦-垂體-卵巢功能軸紊亂，引起生殖內分泌水平紊亂。國內專家[31]表示，女性容易患上POF，可能與從事腦力勞動密切相關，高學歷也是誘發POF 的危險因素，根本原因在于女性的精神長期處于緊張狀態下，生活方面極度不規律。黃青霞等[32]對職業女性POF 患者進行影響因素調查發現，精神質、任務模糊和任務界限不清為職業女性POF 的危險因素。

2 中醫POF 病因病機及臨床治療進展

2.1 中醫POF 病因病機

腎之精血充盈乃是月經來潮的根本。《萬氏婦人科》云“女子無子，多因經候不調……此調經為女子種子緊要也。”，強調了月經規律對女子孕育的重要性。陳素庵《婦科補解》記載：“婦人善怒多郁，肝氣郁而不舒故也……血隨氣以升降上下，安得不經閉乎？”，肝藏血，腎藏精，精血同源，肝郁則腎郁，經水逾期而不來。《蘭室秘藏》云：“婦人脾胃久虛，或形贏氣血俱衰，而致經水斷絕不行。”脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛則生化無源，無以濡養先天之腎精，腎精匱乏則經水無源而斷。古代醫家運用臟腑理論，注重疏肝、健脾以滋腎，使腎精溢、經水按時以來、而孕育成。現代醫家在借鑒古代醫家認識“不孕”“閉經”“血枯”等病機的理論基礎上，認識到腎虛是POF 的基本病機。夏桂成教授[33]根據其多年臨床經驗提出了“心不寧則腎不實”“心不靜則陰不足”的理論認識，認為“心腎不交”是POF 的主要病機，治療以“交濟心腎，調心為主”的原則，為POF 治療開辟了新的思路。柴松巖教授[34]則表示，POF 的病理根源是腎虛，持續病理狀態為脈絡瘀滯，并提出了“補肺啟腎”的理論認識，指導POF 的臨床治療。尤昭玲教授[35]獨創冰山理論，認為POF 患者卵巢中的擔當卵泡雖已凋亡耗竭，但位于卵巢基質的始基卵泡，猶如沉睡于冰山之下，尚有調泡喚泡之機，先天之本已盡，而后天之本可資也。強調以脾胃受納運化之水谷精微，轉化為精血，彌補先天之腎精不足，暖巢養泡，通補兼施。張玉珍教授[36]又認為腎脾虧虛，肝郁血瘀是POF 病因病機的本質，使腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸功能早衰。肖承悰教授[37]也提出腎虛為POF 之根源，血虛為之基礎，沖脈虛衰為本病之關鍵的理論認識。現代醫家從臨床癥狀、臟腑理論、病理基礎出發，認識到POF 病因病機的復雜性，在強調腎虛為其基本病因病機的基礎上，考慮其他臟腑功能失調、病理因素對腎臟的影響。

2.2 中醫治療POF 臨床應用研究進展

2.2.1 中藥治療POF 在POF 臨床治療中，經典名方如左歸丸、二仙湯等運用較多，晏文娉等[38]臨床研究顯示，加味左歸丸聯合克齡蒙在改善POF 患者中醫癥候積分，促卵泡生成素（FSH）、雌激素（E2）、黃體生成素（LH）性激素水平有較好的療效，并降低了臨床不良事件的發生率。徐晗[39]研究二仙湯加味治療更年期綜合征，治療后E2、FSH、LH 水平均明顯改善，血管舒縮癥狀、心理狀態、生理狀態評分均明顯下降，提高了臨床治療效果，改善了患者生活質量。除對經典名方的運用之外，中藥循期陰陽序貫療法[40]也是臨床治療POF 的方法之一，以“陰陽學說”“藏瀉理論”為基礎，月經周期在每一個階段均遵循者陰陽消長、轉化的基本特點。連方教授[41]認為，卵巢早衰所具有的病機包括腎虛沖任失養，多兼肝郁、血虛，治療上以補腎調肝、養血活血為原則。月經周期自身遵循著陰陽消長的規律，根據此規律加以主方隨癥加減有助于促進卵泡發育，使得月經周期得以恢復正常。在輔助生殖治療不孕癥中可以有效提高卵泡發育同步性及卵母細胞質量，減少患者在輔助生殖中促性腺激素（Gn）用量及Gn使用天數，增加獲卵數及胚胎利用率，獲得較好的治療結局。趙麗娜等[42]總結崔曉萍教授運用左歸丸、右歸丸陰陽貫療法治療卵巢早衰，經后期（卵泡期）用左歸丸加減，補腎滋陰；經間期（排卵期）自擬補腎助陽、活血理氣方藥；經前期（黃體期）用右歸丸加減，補腎助陽、陽中求陰；月經期（子宮內膜脫落期）用桃紅四物湯加減，溫通化瘀、引血下行。在卵巢早衰及卵巢儲備功能低下的臨床治療上取得了一定的療效。吳海燕等[43]對40 例POF 患者應用補腎活血疏肝湯治療后，患者的總有效率高達95%，臨床性欲下降、陰道干澀、腰骶酸軟疼痛癥狀明顯低于治療前，半年內的月經復潮率可達45%。提示補腎活血疏肝湯能夠緩解腎虛肝郁型POF 患者的臨床癥狀，提高月經復潮率，整體療效提高。沈莉麗[44]運用補腎疏肝方聯合雌孕激素序貫療法治療20 例腎虛肝郁證型POF 患者的臨床對照研究顯示，其對患者月經情況具有很好的改善效果，緩解患者臨床癥狀，能夠改善性激素水平，對卵巢功能可起到較好的修復作用，患者的心理狀態佳。

2.2.2 針灸治療POF 針灸治療POF 的研究不僅僅是從臨床癥狀，性激素水平的改善，POF 病理機制改善的研究。姚敏等[45]臨床研究顯示，針刺能夠促使POF 患者月經來潮，能有效調控患者LH、FSH、E2的水平，改善垂體及卵巢內分泌。張毅敏等[46]實驗研究發現，針刺治療可以上調POF 大鼠PI3K/Akt/mTOR 信號通路的相關蛋白表達量，E2分泌恢復至正常水平，恢復卵巢功能。張琴等[47]研究發現，針刺對Th1/Th2 的比值具有明顯的調控意義，能夠使細胞免疫與體液免疫相互平衡。針灸治療POF 的機制研究也證實了可以調節下丘腦-垂體-卵巢（Hypothalamic-pituitary-ovarian，HPO）軸功能，提高卵巢儲備功能等[48]。

3 西醫治療POF 臨床研究進展

3.1 激素替代治療

激素替代療法（HRT）模擬生理周期，補充雌孕激素作用于靶器官，促進卵泡發育成熟，恢復排卵功能。月經周期恢復，改善雌激素缺乏相關癥狀，可降低心血管疾病、骨質疏松癥等POF 并發癥的發病風險。另外，HRT 主要依靠垂體的反饋機制，從而影響垂體促性腺激素的分泌，對生殖內分泌功能起到較強的調節作用。但不能有效恢復卵巢功能，患者停藥后病情易復發[49]，且長期使用可能會增加乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌發生風險[50]。

3.2 促排卵治療

對于一些年輕患者而言，其往往有生育需求，對其進行HRT 治療的同時需要使用外源性促性腺激素，增加卵巢敏感性，促進卵泡的發育成熟及排出。促排卵療法會增加POF 患者的妊娠率，但也有一定的風險，如多胎妊娠，或高排卵率而低受孕率的情況[27]。也會增加原始卵泡的消耗，進一步加重卵巢功能的衰退。

3.3 干細胞移植

干細胞治療有望恢復POF 患者的卵巢功能和生育能力，干細胞具有自我更新能力，可無限增殖、分化未分化細胞[51]。間充質干細胞（MSCs）是從多種組織中分離出來的成體干細胞（ASC）的一個亞群，包括骨髓、脂肪組織、經血、臍帶、羊水和胎盤[52]。干細胞治療POF 的機制可能是干細胞通過歸巢、分化和旁分泌刺激發揮其治療作用。趙淑穎等[53]研究顯示，人臍間充質干細胞有助于改善POF 小鼠的AMH 水平，降低FSH 水平，能對卵泡的生長起到促進作用，能有效的修復卵巢內分泌功能。

3.4 其他療法

對于年輕的腫瘤患者，借助冰凍技術對患者的生殖功能進行保留。但冷凍后的復蘇以及移植后療效還有待進一步研究評估。對于遺傳因素造成的POF 患者，可借助基因工程技術向靶細胞或靶組織中導入外源基因片段，使致病基因缺陷得到糾正和填補，有效抑制異常基因的表達，從而延緩POF進程。基因治療POF 還處于動物實驗階段，贈卵療法是目前有效的方法。有研究[51]顯示，體外活化（IVA），線粒體活化，外泌體治療，生物材料和卵巢內輸注富血小板血漿（PRP）等新技術，可能會成為POF突破性治療的新方法。但都處于實驗階段，其療效和安全性須在臨床治療選擇之前得到證實。

4 中西醫結合治療

中西醫結合治療POF 不僅能提高治療的整體效果，還可以減少激素類藥物使用的劑量，減少不良反應。董曉英等[54]研究顯示，在POF 患者的治療中應用毓麟珠配合激素加以治療，患者的全身癥狀得到明顯改善，患者的卵巢功能能夠得到修復，臨床效果理想。方曉紅等[55]研究清心滋腎湯輔助激素治療心腎不交型POF 患者臨床顯示，可有效緩解臨床癥狀，促進月經恢復，并有助于改善血清激素水平。

5 小結

隨著現代社會的高速發展，女性人群工作、生活壓力增大，生活環境中有害物質增多，女性生育年齡推遲等因素影響，女性卵巢功能減退、不孕癥的發病率在逐年上升。POF 屬于婦科內分泌疾病，臨床治療困難，療效不佳。西醫對POF 發病機制的深入研究為其治療提供了多種選擇，但臨床運用難度大，且大多還處于動物實驗階段，臨床治療方法有限。中醫認為POF病因病機以腎虛為主，兼以肝郁、脾虛、血瘀。臨床治療以補腎填精為主，兼以疏肝、健脾、活血、寧心等，恢復月經周期，改善臨床癥狀。中西醫結合治療是目前選擇最多的，也是臨床療效較好的方案。POF 病因病機復雜，可供選擇的方案受到經濟、倫理技術等各方因素限制，但隨著中醫藥循證醫學、輔助生殖技術、生物工程技術的發展，POF 患者的治療前景是可期的。