體外循環肺損傷機制與肺保護策略研究進展

常 影，劉澤雄，季曉鵬，劉鐵成*，任 姍

（1.吉林大學第二醫院麻醉科，長春 130041；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六四醫院，長春 130061）

體外循環技術（CPB）作為心血管外科順利開展直視下心臟手術的一項重要支持技術，從誕生至今幫助外科醫生完成了許多高難度的心臟手術，挽救了無數患者的生命，隨著CPB 技術的不斷進步和手術技術的改進，心臟手術術后并發癥的發生率應該是很低的[1]。然而CPB 術后肺損傷的發生率卻相當高，達到了20%～35%。嚴重者會引起低氧血癥和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），死亡率高達37.5%[2-3]，常常預后不良，對患者造成持續的精神和身體負擔，嚴重影響生活質量。

1 CPB 肺損傷機制

CPB 肺損傷機制十分復雜，目前仍沒有準確答案。被廣泛接受的有全身炎癥反應綜合征（SIRS）、肺缺血-再灌注損傷（I/R injury）、氧自由基（ROS）。

1.1 全身炎癥反應綜合征（SIRS）

SIRS 是通過血小板、中性粒細胞和巨噬細胞以及級聯反應（凝血系統、纖溶系統）的激活，導致內皮滲透性增加，造成血管和臟器實質損傷[4]。CPB 期間，血液與人工管道系統摩擦接觸、肝素的使用、以及手術刺激、麻醉對血液系統的損傷都可以激活補體系統。補體可以促進肥大細胞和嗜堿性粒細胞對組胺等炎癥介質的釋放，導致肺上皮細胞通透性增加和血管擴張[5]，造成肺水腫。在白細胞介素（IL-8）的趨化作用和C5a 誘導下，中性粒細胞表面的CD18 和CD11b 粘附分子表達增加[6]。被激活的中性粒細胞釋放蛋白分解酶和無氧自由基，直接或間接損傷內皮細胞，加速了肺血管內皮細胞的凋亡，導致肺內分流增加和肺血管阻力增加，肺部通透性增加，出現肺間質水腫[7]。

1.2 肺缺血—再灌注損傷（I/R injury）

肺擁有肺動脈和支氣管動脈的雙重血液供應，這種生理結構也使得肺臟更容易發生I/R injury。據報道，在生理條件下支氣管動脈血流占肺部總血流量的3%～5%[8]。CPB 期間，來自肺動脈的血流被完全切斷，肺部的細胞代謝完全依賴于支氣管動脈的血液供應，肺臟處于一種供血不足的狀態；另外，CPB 的低溫處理使肺部溫度相對較高，ATP 和肺表面活性物質也會受到影響，最終，使肺部處于缺氧和相對高代謝狀態，內皮細胞容易受到損傷。升主動脈開放后，大量新鮮血液重新灌注肺部，血管內皮細胞產生大量細胞毒性酶，如髓過氧化物酶（MPO），大量氧自由基釋放，造成肺缺血-再灌注損傷[9]。有研究[10-11]表明，導致Na+泵失活和Ca2+過載的缺血-再灌注損傷是引發肺組織損傷的重要因素。除此之外，缺血—再灌注損傷導致的NO合成減少也可以介導肺實質細胞的損傷[12]。

1.3 氧自由基（ROS）

SIRS、手術創傷和缺血后的再灌注在氧化應激反應中發揮著重要作用，它們啟動了一系列生化反應，產生了大量的氧自由基[13]。ROS 水平的迅速升高會導致脂質、蛋白質和DNA 等各種細胞分子的實質性損害[14]。另外，ROS 也會導致細胞色素C（CytC）的產生和線粒體膜的破壞，破壞肺泡屏障，導致肺泡上皮細胞的凋亡[15]。

2 CPB 非藥物肺保護策略

2.1 肺保護性通氣

肺保護性通氣（lung protective ventilation，LPV）指低潮氣量和呼氣末正壓通氣，最初是應用于ICU 治療患者肺功能不全的通氣手段。近年來，出于對治療與預防CPB 肺損傷的目的，越來越多臨床醫生開始將其應用于術前肺功能正常的外科患者[16]。LPV 主要通過個體化、適當的呼氣末正壓通氣避免周期性肺泡塌陷，維持肺開放，防止肺容量減少[17]，但也可能導致通氣的肺泡在塌陷的肺泡交界處循環開啟和關閉，從而增加遠端空氣通道和肺泡的剪切應力損傷。DANIEL 等[18]的研究結果顯示，呼氣末正壓通氣有助于改善肺順應性，提高氧和指數，降低低氧血癥的發生率。LPV 同樣也可安全應用于接受CPB 的兒童當中，可有效改善嬰兒的氧合與肺泡通氣，減少肺內分流，對術后肺部并發癥及預后影響小[19]。但也有不少研究[20-21]顯示，CPB 期間LPV 保護策略與常規雙肺塌陷相比較，沒有顯示出任何優勢，反而提出了更高的技術要求。

2.2 肺動脈灌注

CPB 期間的肺動脈灌注已被證明可改善術后氧合和肺順應性，減少炎癥反應，并對血流動力學有積極影響，可縮短插管時間和ICU 停留時間[22]。為了完成肺動脈灌注，常需要額外一根或兩根插管（肺動脈或肺靜脈）[23]。低溫組氨酸-色氨酸-酮戊二酸（HTK）溶液是一種細胞外的保存溶液，用于器官移植[24]，還可以用作停搏劑。CPB 期間HTK 肺灌注可能提供一些必要的底物，以抵消缺血-再灌注損傷，防止嚴重的能量消耗，并改善ROS 的產生。

2.3 麻醉方式的選擇

揮發性麻醉藥的使用已被證實具有心肌保護作用，2019 年歐洲心胸外科協會（EACTS）/歐洲心胸麻醉學協會（EACTA）/歐洲心血管灌注委員會（EBCP）建議在CPB 手術期間使用揮發性麻醉藥進行麻醉管理[25]。有研究[26]表明，七氟醚后處理可以通過激活PI3K/Akt 減輕細胞凋亡，從而保護肺結構和功能。NO 同樣具有減輕肺臟缺血-再灌注損傷的能力[27]，使用吸入性NO 可以在CPB 手術中保護心臟和肺免受損傷。PICHUGIN 等[28]采用新技術使用吸入性NO，包括在整個CPB 期間輸送，以及肺動脈灌注和通氣，證實在臨床上對心臟和肺部具有顯著的保護作用。

3 CPB 藥物保護策略

3.1 右美托咪定

右美托咪定是一種α2 腎上腺素能受體激動劑，具有鎮靜、抗焦慮和一定的鎮痛作用，對呼吸功能有輕微抑制[29]。最初被批準應用于成人患者的ICU鎮靜，但在最近這幾年中的臨床實踐當中，應用范圍逐漸擴大。右美托咪定可以通過下調Caspase-3 蛋白表達，緩解腸缺血-再灌注損傷，并且呈現出一定的劑量依賴性[30]。既往也已經有研究[31]表明，右美托咪定能夠減輕大鼠肺組織的缺血-再灌注損傷，可能與抑制炎癥反應與氧化應激有關。曹舸等[32]研究同樣得出了右美托咪定可以有效減輕CPB 期間肺損傷的結論，并推測PI3K/Akt 信號通路相關的Caspase-3/9 蛋白可能是重要的作用靶點。

3.2 烏司他丁

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，可以抑制全身炎癥細胞因子的升高，促進抗炎因子的釋放，對心、肺、腎等主要器官產生保護作用[33]。大劑量烏司他丁可改善主動脈瓣手術患者CPB 術后及ICU 早期的肺氧合[34]，降低血漿促炎細胞因子水平，提高抗炎細胞因子水平，縮短插管時間和機械通氣時間[33]。姚雷等[35]的研究結果顯示，烏司他丁可降低CPB 患者術后IL-6、IL-8 水平，推測烏司他丁能夠改善術后氧合，減輕CPB肺損傷可能與減輕氣道炎癥反應相關。

3.3 多巴胺

多巴胺常在CPB 術后用低至中等劑量來增加心排血量，改善術后心臟功能。除此之外，多巴胺還被證實可以通過降低支氣管平滑肌張力來改變肺力學，從而降低氣道阻力[36]。在最新的一項研究[37]中發現，多巴胺對于氣道功能的有利影響可能與改變了通氣血流比（V/Q）有關，多巴胺在不影響生理性死腔或肺內分流的情況下，可以有效改善CPB 引起的有害的肺力學變化，緩解氣道壓力，改善通氣。

3.4 糖皮質激素

糖皮質激素具有抗炎、免疫抑制、抗過敏等作用，因此也被用于改善CPB 肺損傷，通過減輕SIRS 來降低肺損傷[38]。但全身應用糖皮質激素會引起免疫抑制和高血糖，所以仍舊存在爭議[39]。在實驗研究中，發現吸入布地奈德可減少IL-6 的全身表達，減少急性肺損傷[40]。在GAO 等[41]的研究中，布地奈德可以顯著改善CPB 后的呼吸力學，降低肺泡灌洗液和血清中促炎因子的水平，增加抗炎因子的水平，縮短機械通氣時間，有效改善CPB 后的呼吸功能。

3.5 中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑

常用的西維來司鈉，具有清除ROS、減輕炎癥反應的作用。NICOLE 等[42]通過Meta 分析發現，在CPB 開始前給予中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑和內皮屏障調節劑可以有效減輕CPB 后水腫，尤其是肺水腫。

3.6 其他藥物

目前，也有研究嘗試將不同的藥物應用于CPB肺保護的進程中來。血必凈注射液被證實對CPB 術后患者的肺損傷具有保護作用，其作用機制可能與下調炎癥介質，減少中性粒細胞浸潤從而減輕SIRS有關[43]。也有研究[44]提出左西孟旦對右心室進行正性肌力支持并且有舒張肺循環血管的作用，聯合全身抗利尿治療可能是治療CPB 術后新發肺動脈高壓和急性右心功能不全的有效選擇。

4 小結

CPB 肺損傷機制目前仍不清楚，學界主流觀點為全身炎癥反應綜合征、肺缺血-再灌注損傷與氧自由基的大量生成。血液與人工管道接觸摩擦，激活補體系統，導致了大量炎癥介質的釋放，造成了肺血管內皮細胞的損傷。

目前的CPB 肺保護策略主要分為兩個方面：1）非藥物方面。可選擇肺動脈灌注的方式，對于灌注液的選擇目前仍然沒有最佳答案，仍有很多研究學者進行這方面的探索研究；肺保護性通氣已有不少研究證實其可行性，但也有研究得出了不同的結果，認為其對比傳統肺萎陷并不具有優勢；揮發性麻醉藥的使用也已經證實可以保護CPB 術后肺功能，縮短插管時間和ICU 停留時間，更好的應用策略也一直在探索。2）藥物保護方面。烏司他丁和右美托咪定在臨床中應用逐漸廣泛，并且也得到了臨床醫生的認可；糖皮質激素也具有減輕SIRS 的效果，但由于其副作用，需要更多臨床試驗來進一步優化使用方案；多巴胺作為CPB 術后心臟支持常用藥物，也具有改善CPB 術后肺功能的作用，可作為輔助用藥。

CPB 術后肺損傷嚴重影響患者預后，延長機械通氣時間和ICU 停留時間，繼續深入研究CPB 肺損傷機制、更新肺保護策略，對于提高臨床患者生存質量，具有重要意義。