益氣活血類方治療糖尿病周圍神經病變作用機制研究進展

柴一琳，王國強，戰 群，王萌萌，王秀閣*

（1.長春中醫藥大學，長春 130117；2.長春中醫藥大學附屬醫院，長春 130021）

糖尿病周圍神經病變（DPN）是臨床常見的糖尿病并發癥，其具有高發生率及致殘率，是目前公認亟需解決的問題之一，臨床主要表現為四肢末端的麻木疼痛及感覺障礙。DPN 的發病機制是由多因素共同作用，關于DPN 的發病機制尚不明確，多認為氧化應激、炎癥反應、微循環功能障礙、代謝異常、周圍神經細胞凋亡等在DPN 發病過程中起重要作用。中醫將DPN 命名為“消渴病痹證”，認為本病發病基礎源于消渴病日久耗傷正氣，導致氣血陰陽虧虛而不榮絡，虧損日久脈道滯澀致瘀而阻絡，從而發展為消渴病痹癥。中醫益氣活血類藥物通過神經-血管-免疫系統，對血管內皮、血流動力學及血液成分的影響來改善血管性的缺血缺氧狀態，修復神經細胞。整理國內外近十年文獻，從中醫特色的病證結合與方證對應的角度出發，通過借助現代藥理研究，對益氣活血類方治療糖尿病周圍神經病變氣虛血瘀證的作用機制進行系統的論述，從而為以后的機制的深入研究提供一定的參考，同時對臨床用藥起指導作用。

1 抗氧化應激

糖尿病患者在高血糖狀態下，可通過多種途徑使氧自由基增加，從而導致體內維持機體正常活動的氧化與抗氧化系統失衡，引起DPN 的發生發展，因此抗氧化應激反應在DPN 治療中至關重要。臨床中評估氧化應激程度的重要指標包括血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（T-AOC）及同型半胱氨酸（Hcy）等。Hcy 的堆積會誘導氧化應激的毒性作用，從而導致出現神經營養障礙發生神經病變[1]。溫經活血方[2]、補氣通絡膠囊[3]對DPN 患者氧化應激狀態有改善作用，表現在降低MDA，升高SOD 及T-AOC 水平，且治療作用均優于單用甲鈷胺；加味當歸芍藥散[4]用于DPN 患者可升高SOD，促進氧化應激平衡恢復，提高抗氧化能力；消渴通痹湯[5]在一定程度上可以降低患者Hcy 含量；獨活寄生湯[6]可明顯降低血清MDA 水平，同時可明顯升高細胞內具有抗脂質過氧化作用的主要內源酶谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平，認為調節及改善氧化應激損傷為其可能的作用機制。

2 減輕炎癥反應

炎癥反應與氧化應激的關系密切，二者相互促進、相互依賴，而炎癥反應主要與炎性因子升高密切相關，隨著炎性因子的升高影響著神經的結構、功能及損傷再生修復。因此，減輕炎癥反應在糖尿病周圍神經病變的防治中起重要作用。目前，認為與糖尿病周圍神經病變關系最密切的炎癥因子包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素（IL-1β、IL-6、IL-10 及IL-23）、高敏C-反應蛋白（hs-CRP）、血清脂聯素等。其中IL-10 具有抗炎作用，IL-1β、IL-6、IL-23 具有促炎作用。TNF-α 是炎癥反應中非常重要的促炎細胞因子，可選擇性地針對周圍神經發生細胞毒作用，發生神經內膜細胞的損害，使得血管通透性增加及破壞血管神經屏障，最終神經系統遭受損傷，刺激細胞分泌IL-1 等炎癥因子，同時引起內皮功能紊亂，加重神經損害[7]。因此，TNF-α等炎癥因子在2 型糖尿病周圍神經病變中的作用不可忽視。除此之外，IL-6 和TNF-α 等炎癥源性細胞因子可調控CRP[8]，刺激血管內皮因子釋放，致神經組織的血流量減少、缺血甚至壞死及微血管基膜增厚，繼而出現神經損害癥狀。加味當歸芍藥散[5]聯合常規治療可通過降低TNF-α、IL-23 而減輕2 型DPN 患者患者炎癥反應。CD40、CD40L 是免疫和炎癥反應中重要的轉導信號的分子，可以調節多種炎癥細胞，而益氣活血通絡方能升高患者血清IL-10水平，降低CD40、CD40L 及TNF-α 水平，對炎癥因子有著雙向調節作用[9]。消渴痹通膠囊[10]可降低IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平。降糖通絡片[11]能分別降 低 病 人 血 清TNF-α、IL-1β 及TNF-α、IL-6 的 表達，減輕炎癥反應。木丹顆粒[12]可降低hs-CRP 水平，在另一研究[13]中木丹顆粒也可通過抑制炎性細胞因子IL-6 的表達、抑制P38MAPK 和ERK/MAPK信號通路而降低ERK1/2、P38MAPK 水平，激活PI3K/AKT 信號通路而升高PI3K、AKT 水平等途徑發揮治療DPN 作用。參芪附子細辛湯[14]可以升高抗炎細胞因子血清脂聯素水平，使得相關良性級聯反應增強，改善機體缺血狀態。

3 改善血管內皮功能

DPN 重要的病理機制中包括神經內膜微血管內皮損傷。血管內皮屏障可以防止大分子物質向外擴散，內皮細胞通過感知血液中的壓力、炎性信號等信息后，作出釋放活性物質反應，以維持血管系統穩態[15]。但縮血管物質內皮素（ET）、血栓素A2（TXA2）等與舒血管物質一氧化氮（NO）等血管活性物質分泌失調，相互拮抗維持的平衡被打破，就會引起血管內皮功能障礙。溫經活血方[2]可降低ET-1、TXA2 水平。參芪附子細辛湯[14]能上調血清中NO 的含量改善神經組織的微環境及癥狀。消渴痹通膠囊[16]、獨活寄生湯[17]均可降低ET 水平，升高NO 水平，通過調節患者血管內皮功能紊亂來達到藥物治療效果。

4 改善血液流變學

YAGIHASHI 等[18]研究發現，糖尿病患者的血液流性發生異常，則纖維蛋白更易于沉積，使得血液處于高凝狀態，持續該狀態下則會導致血管管腔的狹窄、阻塞及微循環障礙，促使神經組織細胞的供血供氧不足，最終導致DPN 發生發展。中醫血瘀證與血液流變性失常、微循環障礙等有關[19]。研究[20]表明，活血化瘀中藥具有顯著的抗凝、擴血管、降低纖維蛋白原及血小板黏聚性、改善血液流變性及微循環等作用，能明顯改善DPN 患者血液循環及血管神經功能。臨床評判DPN 血液流變學主要指標包括全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積及血漿纖維蛋白原等[21-22]。

5 營養修復神經

DPN 是由多種因素共同導致，最終都會造成神經損傷的結局，因此通過調節腦源性神經營養因子（BDNF）、胰島素樣生長因子（IGFs）、血管內皮生長因子（VEGF）等神經營養因子也成為治療DPN 的一種方式。其中IGFs 主要包括IGF-1 和IGF-2 兩種，因在周圍神經組織及血管內皮細胞中均可檢測到IGF-1 的存在，而IGF-1 自身作為神經營養因子也對感覺及運動神經具有營養和支持作用，進而推測IGF-1 與糖尿病周圍神經病變的發生有一定相關性[23]。神經元特異性烯醇化酶（NSE）作為蛋白酶，神經組織損傷、高血糖狀態等情況下均可使神經元中NSE 釋放入血，使得血清中NSE 升高[24]。并有研究[25]表明，NSE 可作為診斷、篩查DPN 的新興生物學標志。益氣活血通絡方[26]可降低NSE、升高IGF-1。維生素D 缺乏可通過損害周圍神經細胞及減緩神經細胞修復，加重DPN 的發生發展[27]。維生素D 在人體內主要以血清25-羥維生素D3 的形式存在，是目前評價維生素D 營養狀況公認的金指標[28]。同時多項研究顯示，血清25-羥維生素D3可以作為DPN 預測因子。加味黃芪桂枝五物湯[27]可通過升高血清25-羥維生素D3 從而改善DPN 患者生活水平，血清25-羥維生素D3 可能是加味黃芪桂枝五物湯改善DPN 的潛在靶點。BDNF 對神經元的增殖、分化中起著重要作用，并可以防止神經元發生變性、壞死，且在神經損傷后修復有重要作用，從而證明BDNF 與DPN 發生發展有著密切關聯[29]。參芪附子細辛湯[14]、加味當歸芍藥散[4]通過升高BDNF 促進神經功能的修復。VEGF 主要作用于全身的血管內皮細胞，在神經組織的發育起重要作用，具有促進內皮細胞增殖、增加血管通透性等功能，可通過影響神經組織血流量對外周神經組織起保護作用[30]。消渴痹通膠囊[31]可升高VEGF。

6 激活經典Wnt 信號通路

研究[32]表明，在高糖環境下會引起經典Wnt 信號通路的相關基因表達發生變化，進一步加重糖脂代謝紊亂。趙亞男等[33]發現糖尿病大鼠Wnt/β-catenin信號通路中的mRNA 和蛋白表達量顯著降低，可導致潰瘍愈合時間變長。張珍等[34]予DPN 小鼠Wnt信號通路抑制劑XAV-939，發現經典Wnt 通路相關基因c-myc、β-catenin、線粒體轉錄因子A（TFAM）mRNA 的表達量較模型組降低，故而推斷DPN 與抑制經典Wnt 信號通路相關。張珍[35]另一項研究顯示，與正常人組比較，DPN 患者經典Wnt 通路下游基因c-myc、β-catenin、cyclinD1 的表達量明顯降低，負性調控分子DKK1 的表達量明顯升高，提示DPN 的發生發展可能與經典Wnt 信號通路功能降低相關。劉曼曼等[36]探究黃芪桂枝五物湯對激活經典Wnt 信號通路影響時發現，黃芪桂枝五物湯可能通過激活經典Wnt 信號通路，下調DKK1mR-NA 表達，上調β-catenin、cyclinD1、c-cmycmRNA 表達，從而促進神經修復、再生及保護作用。

7 改善糖脂代謝

高血糖可通過多種途徑引起糖尿病患者外周神經損傷[37]，糖尿病神經病變的發生發展也離不開血脂紊亂，發現單獨的高脂血癥就可導致外周神經功能障礙[38-39]。空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）等作為糖脂代謝的主要標志性指標，與DPN 關系密切。多數研究通過比較治療前后代謝指標的改善情況來判定藥物的有效性，通常表現為FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C 的 降 低 及HDL-C 的升高。獨活寄生湯[40]對糖脂代謝指標均有改善。除此之外，也存在單獨改善糖代謝指標或脂代謝指標的研究。

8 改善多元醇代謝途徑

在長期高血糖狀況下，則會引起葡萄糖的旁路代謝，即多元醇通路的激活，與之相關有醛糖還原酶（AR）和山梨醇脫氫酶兩個關鍵酶，葡萄糖可被AR 催化為山梨醇，山梨醇可再經山梨醇脫氫酶催化成果糖，然而神經組織不能利用果糖，使得山梨醇及果糖大量堆積，導致神經細胞水腫、變性甚至壞死；高血糖也可導致Na+/K+泵的功能異常，Na+-K+-ATP酶活性下降，導致神經傳導阻滯、神經脫髓鞘及軸索變性等一系列病理變化，最終發展成為DPN，消渴痹通膠囊[23]能夠激活Na+-K+-ATP 酶活性、抑制DPN 患者AR 活性，提示消渴痹通膠囊可能通過改善多元醇代謝發揮作用。

9 小結

糖尿病周圍神經病變的發生發展由多種不良因素共同參與，各個因素間聯系密切、交錯復雜。抗氧化應激、減輕炎癥反應、改善血管內皮功能、改善血液流變學、營養修復神經、激活經典Wnt 信號通路、改善糖脂代謝、改善多元醇代謝途徑旨在改善神經細胞缺血缺氧狀態，保護神經細胞。益氣活血類方對糖尿病周圍神經病變氣虛血瘀證的治療具有多靶點、多環節、多層次的整體優勢，且不良效果小。但目前益氣活血類方劑組方靈活，缺乏一定規范性的應用指南，而有關方劑作用機制復雜，缺乏進一步的深入研究。加強研究中醫方劑作用機制，明確用方的靶向性，也成為未來研究益氣活血類藥物治療糖尿病周圍神經病變氣虛血瘀的一個重要的方向。