臨床藥師對1例貓抓病患者的藥學干預及藥學監護

田巧姐

(永安市立醫院藥劑科,福建 三明 366000)

貓抓病(CSD),又名良性淋巴網狀細胞增多癥,臨床表現多以紅斑、丘疹,發熱、惡心、嘔吐、厭食、腹痛、疲乏等,以局部皮損及引流區域淋巴結腫大為主要臨床特征,由漢氏巴爾通體經貓抓、咬后侵入人體而引起的感染性疾病。漢氏巴爾通體為纖細、多形態的革蘭氏陰性、需氧的棒狀小桿菌,生長緩慢,培養條件苛刻,主要存在于貓,尤其是幼貓的口咽部,跳蚤是貓群的傳播媒介[1],尚未發現人傳人的現象。漢氏巴爾通體屬于立克次體病,該類疾病是由立克次體科,柯克斯體科,巴通體科中的多個屬、種的病原微生物引起的感染病[2]。在犬貓中已檢出漢氏巴爾通體、克氏巴爾通體、文森巴爾通體伯格霍夫亞種等多種巴爾通體[3]。有流行病學研究顯示,約36%的貓感染巴爾通體,大約25%的健康貓血中可以培養出漢氏巴爾通體。由于飼養寵物的家庭數量逐漸增加,人感染犬貓傳播疾病的概率也隨之增加。貓抓病的病程多數呈現自限性,大多癥狀較輕,可良性自愈,但少數病例確認感染且病情較重時需引起重視,積極接受治療。為避免感染漢氏巴爾通體,養寵家庭應定期為家養寵物外驅蟲,避免家養寵物與流浪動物接觸,在接觸流浪動物時盡量避免出現抓傷、咬傷亦十分重要。

1 病例概況

患者,女性,69歲,緣于2022年8月上旬立秋節氣前后開始無明顯誘因感肢軟、乏力,活動后稍感胸悶、氣促,無咳嗽,無咳痰,無畏冷、發熱、盜汗,無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黑便,無頭暈、頭痛,未重視及診治。近期乏力感較前加劇,精神差,于9月14日就診我院急診科,詢問既往史無特殊。入院查體:T:36.3℃,P:90次/分,R:19次/分,BP:105/66mmHg。除左側腋窩可觸及3cm×2cm左右不規則融合包塊,質地軟,邊界欠清,無壓痛,局部皮膚無紅腫、破潰,余無其他陽性體征。血常規示:白細胞計數:10.64(×109/L),中性粒細胞百分比:58.90(%),中性粒細胞計數:6.27(×109/L);C反應蛋白:58.25(mg/L);生化:谷草轉氨酶:68(U/L),γ-谷氨酰轉肽酶:88(U/L),白蛋白:38.2(g/L),球蛋白:35.4(g/L),鉀:3.37(mmol/L),谷丙轉氨酶:52(U/L);胸部CT平掃:1.雙肺少許異常密度影,考慮慢性炎癥性病變可能;2.右肺中葉外側段鈣化灶;3.縱膈內及雙側腋窩多發淋巴結,其中左側腋窩部分腫大;4.右肺門多發鈣化灶,考慮淋巴結鈣化;上腹部CT平掃:1.肝內多發低密度影,考慮囊腫可能;2.腹腔、腹膜后多發淋巴結,部分腫大;3.右腎囊性灶,請結合相關檢查;4.建議必要時增強檢查以除外隱匿性病變。9月15日查頸部淋巴結彩超:雙側頸部淋巴結可見(左1.2cm×0.6cm、右1.0cm×0.3cm);腋窩淋巴結彩超:雙側腋窩淋巴結可見(之一分別為:左:2.5cm×0.8cm、右2.3cm×0.7cm);腹股溝淋巴結彩超:雙側腹股溝區未見明顯淋巴結回聲。入院診斷:淋巴結腫大原因待查:惡性淋巴瘤?

2 主要治療經過

患者9月14日入院后以淋巴結腫大原因為鑒別診斷要點,完善血尿糞三大常規+OB、生化、免疫功能一套、DIC、血沉、β2-微球蛋白、女性腫瘤標志物全套、淺表淋巴結彩超、心電圖等相關檢查,并申請普外科會診,擬行淋巴結活檢術。入院當日患者出現發熱,測得最高溫39.0℃,立即急查血培養及血常規、CRP、PCT等感染性標志物,診療組考慮為惡性淋巴瘤合并感染,需積極抗感染治療,經驗性加用頭孢呋辛抗感染治療,對乙酰氨基酚片退熱對癥處理。次日患者檢查結果回報,CRP較門診明顯升高,為97.13(mg/L),且仍有發熱,診療組考慮感染控制不佳,予停用注射用頭孢呋辛,升級為頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療。結合腫瘤標志物全套、血沉等檢查結果,目前醫療組傾向考慮患者發熱及淋巴結腫大為感染性疾病所致,積極完善針對細菌、真菌及病毒的輔助檢查,遺憾的是均未獲得有意義的檢查結果回報。9月19日復查腋窩淋巴結彩超:雙側腋窩淋巴結可見,大小基本同前。但因左側腋窩淋巴結較小,且深度較深,無法完善腋窩淋巴結活檢術,且胸部CT提示的淋巴結影像無特征性,缺乏鑒別診斷意義,目前治療方向陷入僵局。9月20日臨床藥師受邀會診,查閱患者病歷及用藥醫囑,臨床藥師建議送檢血液mNGS檢測,從發熱及淋巴結腫大常見原因為分析要點,進一步篩查是否存在其他非典型病原體感染可能。患者雖反復發熱病程遷延1月余,但患者除肝功能指標稍高外,其余一般情況尚可,嚴重感染或耐藥菌感染致發熱的可能性不大,不建議貿然強化目前的抗感染治療方案。待mNGS結果回報后再調整針對性方案,避免不必要的抗菌藥物暴露。9月21日病原微生物mNGS檢測回報人皰疹病毒4型(EB病毒)(序列數4;相對豐度14.82%)、漢氏巴爾通體(序列數1;相對豐度3.71%)。追問病史,患者訴1個月前有被貓咬傷病史,傷口愈合正常,未予重視。結合宏基因組檢測結果,診療組考慮漢氏巴爾通體為患者此次疾病的主要致病微生物。臨床藥師根據診療組的臨床診斷,建議停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,改阿奇霉素膠囊進行針對性治療,具體方案為首劑500mg,qd,po×1天,無明顯藥品不良反應,評估可耐受治療。次日予辦理出院,帶口服藥阿奇霉素膠囊250mg,qd,po×4天,合計總抗感染療程5天。

3 臨床藥學監護

3.1 貓抓病的治療原則

貓抓病為一種自限性疾病,一旦檢測出漢氏巴爾通體,是否必須對其進行針對性治療,目前學術界尚無統一定論。針對絕大多數免疫功能正常的輕癥患者,多數可在2～6月內自愈,無需用藥治療。但對于有基礎病,如合并惡性腫瘤、AIDS,或已造成臟器功能損害的重癥病例,一經確診應及時采用規范的全療程抗感染治療。

漢氏巴爾通體對β-內酰胺類抗菌藥物,如阿莫西林、頭孢他定的藥物敏感性試驗顯示出體外高度敏感,但在真實世界單獨應用時卻無治療效果,顯示耐藥。這可能是因為該類抗菌藥藥不能進入細胞內,導致抗菌藥物在作用部位的最低抑菌濃度與巴爾通體菌感染患者體內藥物的療效相關性較差有關。所以體外藥物敏感性試驗提示敏感的抗菌藥物僅作為針對重癥病例的聯合治療用藥,并不推薦經驗性單獨使用。

本例患者入院后出現發熱,查血中感染性標志物高,前期診療組擬診惡性淋巴瘤合并細菌感染,先后經驗性使用注射用頭孢呋辛、注射用頭孢哌酮舒巴坦治療。用藥1周后,復查腋窩淋巴結提示大小基本同前,且仍有反復發熱,無臨床治療效果,與文獻提示的體內藥物敏感性結果相符。

3.2 藥物治療方案的制定

抗感染臨床藥師受邀進行會診,查閱病歷及用藥醫囑后分析,患者既往體健,無近期住院及抗菌藥物用藥史,入院后針對可能的感染性疾病經驗性選擇的含酶抑制劑合劑頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉理論上已可覆蓋臨床常見的絕大多數革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌等致病細菌,但患者癥狀改善不明顯,且復查CRP仍高,需高度懷疑致病菌不在該藥的抗菌譜以內,鑒別診斷的要點需調整為找出致病微生物。目前在積極送檢細菌學檢查,完善G試驗、GM試驗陰性,基本可排除真菌感染可能性。TORCH一套提示巨細胞病毒抗體IgG、單純皰疹病毒1型抗體IgG陽性,考慮既往感染過,現無特殊處理。此時,是引入mNGS宏基因組檢測進行病原學鑒別的最佳時機。臨床藥師建議送檢外周血找病原體核酸以輔助診斷。結果回報后,無致病細菌檢出,僅提示漢氏巴爾通體及人皰疹病毒4型(EB病毒)[4]。但鑒于患者病史,以及全身淋巴結腫大、發熱與貓抓病的典型癥狀一致,診療組予診斷貓抓病。

在明確本例患者的致病微生物是漢氏巴爾通體后,臨床藥師參考專業指南給予用藥方案調整建議,并制定針對患者的個體化藥學監護方案。《桑福德抗微生物治療指南(新譯第50版)》中推薦免疫功能正常的成人:阿奇霉素,首劑500mg,qd,po×1天,次日250mg,qd,po×4天。療程建議5天。成人患者的備選方案:克拉霉素,500mg,po,bid或利福平300mg,po,bid或TMP-SMX(雙劑量)1片,po,bid或環丙沙星,500mg,po,bid(療程至少10天)。《國家抗微生物治療指南(第2版)》的首選治療推薦與其一致。本例患者一般情況可,普通飲食,胃腸道功能正常,且阿奇霉素的口服生物利用度佳,故給予正常劑量的阿奇霉素膠囊完成目標治療。

臨床藥師針對本例患者開展的藥學監護主要分為三項重點。第一項是安全性監護,阿奇霉素是臨床常用大環內酯類抗菌藥物,安全性較好,常見不良反應主要包括惡心嘔吐、肝功能異常、心悸、血糖波動、電解質紊亂、QT間期延長等。患者在院期間查生化提示其存在輕度肝功能異常,轉氨酶稍高,鑒于阿奇霉素主要經肝臟清除,用藥過程中需高度關注用藥對患者可能引起的肝毒性,存在出現肝功能異常加重、藥物性肝損傷,甚至肝衰竭的可能性,其中嚴重不良反應可能致死。第二項是療效監護,即對患者陽性體征的轉歸的重點關注,針對本例患者,即腫大的淋巴結體積有無縮小,發熱癥狀是否得到控制。第三項是不良反應監護,即關注可能發生的藥品不良反應、藥物相互作用等,在整個治療過程中監護可能出現的藥害事件,保障患者安全用藥。患者在院用藥期間,未訴其他不適癥狀,輔助檢查亦未提示出現藥物不良反應。辦理出院時交代患者出院后1月返院復查肝功能指標及淺表淋巴結彩超,隨訪記錄顯示患者轉氨酶指標恢復正常;彩超提示未見明顯淋巴結回聲。提示臨床藥師提供的治療建議正確,治療取得滿意效果。

3.3 非典型病原體感染患者的個體化用藥監護要點

漢氏巴爾通體對培養基的營養要求十分苛刻,對血紅素具有高度的依賴性,生長緩慢,在大多數營養豐富的含血培養基上生長需要5～15天,甚至45天才能形成可見的菌落。培養巴通體的傳統方法是采用含有新鮮兔血(也可用綿羊或馬血)的半固體培養基。初次分離培養可形成白色、干燥的粗糙型菌落,菌落常陷于培養基中。感染組織病理標本片經(Warthin-Starry)銀染可見緊密排列成簇狀的小桿菌。

與巴爾通體類似,多數非典型病原體的培養條件都較為嚴苛,通常無法輕易通過普通細菌學檢查手段獲得結果。隨著臨床致病非典型病原體檢出率逐年增高,開拓細菌學檢查新思路和方法很有必要。非典型病原體所致感染性疾病的主要癥狀在臨床不多見且一般不具代表性,易出現漏診,嚴重者會導致不良預后。

在獲得檢測報告后需對結果進行判讀,區分致病菌和疑似或人體共生微生物群。當確定條件致病菌為病原菌時應考慮患者一般情況、免疫狀態、是否存在感染的高危因素,標本是否合格也對病原菌的判定有著很重要的影響。若出現大量背景菌或雜菌序列而無主導微生物應首先考慮污染,其次考慮條件致病菌。mNGS檢測手段不能區分微生物是定植還是感染。mNGS檢測陰性對排除感染有意義,但也應結合臨床表現作出正確的診斷。在正確識別致病菌的基礎上,再根據相關治療指南選擇合適藥物進行針對性治療。制定具體給藥方案時,應結合患者基礎情況、有無其他基礎病及用藥、食品及藥品過敏史等,并根據具體藥物的藥代動力學特點,治療劑量下能否在感染部位達到有效治療濃度等方面具體優化個體化給藥方案,提高患者用藥依從性,促進臨床合理用藥。

4 討論

宏基因組二代測序(mNGS)平臺是基于高通量測序技術對各種臨床樣本中的全部生物基因組進行測序的實驗室診斷技術,近年來已逐漸被認識并應用于各種感染性疾病的診斷。患者表現為發熱或發熱癥候群,病因未明確(符合不明原因發熱定義),考慮感染或不除外感染,但規范性經驗抗感染治療無效,考慮應用常規技術檢測的同時,或在其基礎上,開展mNGS[4]。

Q-mNGSTM定量宏基因組檢測相比傳統 mNGS,Q-mNGSTM實現了人源和病原體核酸的相對定量檢測,可溯源樣本中病原及人源核酸的真實比例,實現真/假陰性的區分和治療效果的監測[5]。13小時極速完成標本到報告全流程。該技術通過提取生物標本中的核酸信息進行測序及對比,獲取標本中包含的微生物種類和豐度信息,可檢測包括細菌、真菌、病毒及非典型病原體在內的2萬余種病原體及2000余種耐藥及毒力基因。

藥學監護作為臨床藥師工作的重要組成部分,對優化治療效果、改善患者生存質量,尤其是對慢性病用藥管理有著積極意義。但我國尚缺乏這方面的行業規范,尤其缺少藥學監護對患者治療影響的評價體系,以及藥師在臨床診療過程中職責的規定。盡管國家設立了眾多的臨床藥師培訓基地,大力培育藥師人才,積極投入臨床工作,但目前正在從事臨床藥學工作的專業技術人才還是很有限。作為基層醫院的醫務工作者,注重對新技術、新項目的自主學習就顯得尤為關鍵。為緊跟醫學發展前沿,臨床藥師需不斷更新知識儲備,夯實理論基礎,并注重深入臨床一線,以藥學監護為切入點,更多的利用現代信息技術媒介,不斷探索新的藥學服務模式,注重延伸藥學服務,建設“市縣鄉村”醫聯體四級藥學服務團隊。將理論知識運用到實踐工作中去,為臨床醫師提供最新藥學情報等合理用藥咨詢服務,協助醫師制定合理化用藥方案,積極參與臨床治療方案制定過程,為患者提供個體化的藥學監護服務,以保證患者用藥安全,形成良好的醫藥護患關系,營造良性診療環境,更好的為患者服務。