螺內酯治療心力衰竭致男性乳腺發育1例

梁子健

(廣東省中醫院,廣東 廣州 510000)

螺內酯及其活性代謝產物是醛固酮的特異性拮抗劑,競爭性結合遠曲腎小管中醛固酮依賴性鈉-鉀交換位點的受體,達到拮抗醛固酮的作用。而體內醛固酮水平是心力衰竭、肝硬化腹水、慢性腎衰等疾病中重要病因,因此使用螺內酯拮抗醛固酮,并與多與其他利尿藥物聯用應用,在這些疾病中均取得很好的治療效果,是治療醛固酮增多相關性疾病的基石。據螺內酯片說明書,其臨床顯著的不良反應包括高鉀血癥、低血壓和腎功能惡化、電解質和代謝異常、男性乳房發育癥、液體和電解質平衡改變。其中不良反應的發生頻率均不同,男性乳腺發育相對較少見。但要引起足夠重視,男性患者除了身體不適外,還會產生極大的心理壓力,嚴重者乳腺發育可進展至組織纖維化,進而藥物治療無法治愈,而需要手術切除治療。本文從臨床發現的一例男性乳腺發育病例出發,結合相關指南及文獻分析患者乳腺發育的發生原因,旨在為臨床醫師如何更安全地應用螺內酯提供幫助。

1 臨床資料

患者男,83歲,3個月前無明顯誘因下出現胸悶,主要表現為胸骨下段后憋悶感,伴有氣促,自覺對應的背部有灼熱感,間有頭暈、心悸,自覺乏力,癥狀持續存在,有時加重,活動、夜間較明顯,外院診斷為心力衰竭 心功能Ⅲ級、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病,予“改善循環、營養心肌、抗心衰、冠心病二級預防、擴冠”等治療后好轉出院。出院后抗心力衰竭藥物方案為“螺內酯片,20mg,po,qd;呋塞米片,20mg,po,qd”,未服用其他心衰相關藥物。2021年3月6日因“胸悶、氣促3月余,再發1天”入住我院心內科。

入院查體:T:36.6℃,R:18次/分,P:78次/分,Bp:110/60mmHg,呼吸平穩,節律規則。雙側呼吸動度對稱。雙肺情況基本無異常。心前區無隆起,心尖搏動位于左側鎖骨中線第五肋間外0.5cm處,無心包摩擦感,心界不大,心率78次/分,律齊,各瓣膜區未聞及病理性雜音。相關檢驗、檢查示:BNP:267.20 pg/mL,肝功能指標提示谷丙轉氨酶:14U/L,谷草轉氨酶:17U/L,總膽紅素:10.59μmol/L,直接膽紅素:3.95μmol/L,腎功能指標提示血肌酐:83μmol/L,尿素氮:7.47mmol/L,尿酸:558μmol/L,電解質三項提示血鉀:3.252mmol/L,血鈉:143.4mmol/L,血氯:101.8mmol/L、疑血五項、糖化血紅蛋白6.30%,隨機血糖:7.14mmol/L,hs-CRP:0.44mg/L,血白蛋白:35.7g/L。胸片示:1.雙肺紋理增粗;2.主動脈硬化。心電圖提示T波改變。心臟超聲提示左房增大、二尖瓣關閉不全(輕度)、主動脈瓣關閉不全(輕度)、左心室收縮功能正常,EF54%。患者主訴有雙側乳房疼痛,尤其是在乳頭和周圍組織的疼痛更為明顯。經過乳腺檢查可見雙側乳頭沒有分泌物,出現乳頭觸痛,周圍組織未捫及結節,壓痛明顯,患者雙側的頸部和腋下沒有淋巴結腫大等情況發生。再予以乳腺彩超檢查,超聲所見:右側乳腺腺體實質最厚處達:8mm,左側乳腺腺體實質最厚處達:8.4mm,回聲分布欠均,呈粗大點狀,周邊乳管未見異常擴張,CDFI示乳腺實質內未探及異常血供,雙側腋窩無淋巴結腫大現象。乳腺超聲提示雙側乳腺發育癥。

結合患者的病史、臨床癥狀及實驗室檢查結果診斷為:1.心力衰竭 心功能Ⅲ級;2.冠心病;3.腦梗死后遺癥;4.乳腺發育癥;5.高尿酸血癥。患者因心力衰竭而“胸悶、氣促”,病因在于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。該患者藥物治療方向在于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及心力衰竭的兼治,以及近期出現的乳房疼痛情況的治療。醫師予“氯吡格雷片,75mg,po,qd”抑制血小板聚集、“阿托伐他汀鈣片,20mg,po,qn” 調脂治療,“單硝酸異山梨酯分散片20mg口服,每天兩次”擴冠,“曲美他嗪片,20mg,po,tid”營養心肌,“5%葡萄糖注射液250mL+丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液,60mg,ivgtt,qd”改善循環等治療。結合患者用藥史及乳房疼痛的發生時間,乳腺發育癥主要考慮藥源性因素,為服用螺內酯片所致。囑患者立即停服“螺內酯片”,心力衰竭的用藥方案調整為“呋塞米片,20mg,qd;芪藶強心膠囊,1.2g,tid”,后續視患者癥狀體征后予以調整。3月11日,患者訴雙乳頭及周圍組織疼痛明顯減輕,無頭暈、胸悶。3月20日患者訴無胸悶、氣促,雙側乳房尚有輕微壓痛感,3月21日患者病情穩定,予辦理出院。

2 討論

2.1 心力衰竭的藥物治療方案分析

心臟開始衰竭時,機體激活數個復雜的代償機制以保持CO和機體的氧供。包括增加交感神經張力,激活RASS系統,水鈉潴留和其他神經內分泌調節,一環扣一環的效應,最終導致心臟“重構”,如心室擴大、心肌肥厚和左室內腔形態的改變[1]。其中長期的醛固酮過度分泌不僅引起心肌,還有肝臟、腎臟及其他器官的纖維化。這樣,醛固酮可獨立于血管緊張素Ⅱ促進器官的重構和纖維化。螺內酯可增加鈉和水的排出量,同時具有保鉀作用。基于以上的作用機制,螺內酯具有利尿作用和降壓藥物的雙重作用。RALES研究的研究人員發現螺內酯減少了NYHA分級Ⅲ級和Ⅳ級患者的發病率和死亡率。作者推測螺內酯的保護作用主要與減少醛固酮誘導的血管損傷和心肌或血管纖維化相關[2]。我國心力衰竭治療指南指出,螺內酯可用于使用了普利類或沙坦類藥物、洛爾類等仍有癥狀的慢性心力衰竭患者;心肌梗死后或者合并糖尿病的心衰患者[3]。綜上,毋容置疑,螺內酯是治療心力衰竭的“基石”。

該患者自外院出院后,心衰的藥物方案為“螺內酯片,20mg,po,qd;呋塞米片20mg,po,qd”,未服用其他藥物。入院時患者心率78次/分,血壓110/60mmHg,心率尚可,血壓正常但處于較低值,因此醫師未予選擇使用有降壓效應的ACEI/ARB/ARNI制劑及可降低交感神經張力的的β受體阻滯劑。因患者乳房疼痛與螺內酯密切相關,不得不暫停使用螺內酯。

2.2 不良反應關聯性評價

本例患者3個月前首次因心力衰竭服用螺內酯片,后因心衰癥狀再次發作而住院,同時告知醫師雙乳房疼痛,尤以乳頭及周圍組織明顯,且超聲提示雙側乳腺發育癥。經停用螺內酯片,患者雙乳房疼痛明顯好轉。醫師判定患者雙側乳腺發育癥與螺內酯有關,是基于以下幾點關聯性評價:停用螺內酯后,乳頭觸痛及乳房周圍組織壓痛明顯減輕,甚至消失,時間關系明確;乳腺發育是螺內酯片已知的不良反應類別之一;停藥后乳房壓痛感逐漸減輕;未因心衰病情而需要再次使用螺內酯片,因此,未進行二次評價患者二次使用此藥物是否會出現相同的不良反應;藥物不良反應與聯合用藥、患者病情的變化、其他治療的影響無關。依據我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》推薦的不良反應關聯性評價標準判定結果為“肯定”,患者雙乳房觸痛及周圍組織壓痛,確定為螺內酯所致乳腺發育癥。

螺內酯,化學結構含有孕甾,為一種非選擇性醛固酮受體拮抗劑,其對慢性心力衰竭患者能夠取得較好的治療效果,可以改善患者的心功能,并抑制心室心肌的重塑,有較好的抗心肌纖維化效果,能夠降低患者致殘率和致死率[3]。治療慢性心力衰竭,通常使用非利尿作用的低劑量螺內酯,20 mg即可。若水腫癥狀嚴重,需要與呋塞米、托拉塞米等袢利尿劑聯合使用,高劑量的螺內酯達50～100mg,與袢利尿劑形成一定比例,達到強大的利尿效果同時不至于電解質失衡。常見的不良反應主要是腎功能的損害和血鉀水平的升高,啟用螺內酯后應密切監測腎功能指標如血肌酐水平、血尿素氮水平、血尿酸水平等,以及血鉀的濃度。一旦血鉀高于6.0μmol/L,腎小球濾過率低于20mL/(min·1.73m2)應予停藥。相對于螺內酯的其他不良反應,男性乳房發育癥發生率較低,發生風險以劑量依賴性方式增加,發病時間在1～2個月至1年以上。因具有孕甾結構,可競爭性與雄激素受體結合,通過增加睪酮清除和阻止其合成,導致體內睪酮循環量降低;此外,藥物還能夠與性激素結合蛋白SHBG相結合,發揮較好的抗雄激素的作用,并將已經與SHBG相結合的雌激素置換出來;且螺內酯的使用能夠促進周圍組織中睪酮向雌二醇的轉化。這3種因素,會導致雌激素濃度升高,引起乳腺組織的增生和發育[3-4]。據報道螺內酯導致男性乳腺發育的發生率為10%,且這一變化是可逆的[5-6]。

2.3 不良反應發生的原因分析

對該患者而言,出現男性乳房發育還有其他相關性因素:①年齡因素: 鄭新宇等[7]等研究顯示中老年男性發生乳房發育的風險更高,發生率在40%左右,且多發生在50歲以后。研究結果認為與老年男性體內雄激素水平伴隨年齡的增長而出現生理性下降有關,進而容易出現雄、雌激素水平比例失調,雌激素水平升高導致乳房發育。②服用時間長短因素:如2.1所述,體內醛固酮水平是心衰患者心室重構的重要致病因素。患者如無禁忌癥,且心臟射血分數LVEF<35%、使用ACEI/ARB/ARNI和β受體阻滯劑治療后仍有癥狀者可能需要長期甚至終身服用螺內酯片。張丹、段思棟[6]隨訪了90例冠心病慢性心力衰竭患者,發現中劑量組(螺內酯40 mg/d,療程12周)有3例乳腺增生不良反應,較小劑量組(螺內酯40 mg/d, 療程12周)有統計學差異(P<0.05)。報道指出隨著螺內酯療程的增加,乳腺增生發生的風險也增加。本文患者83歲高齡,因心力衰竭服用螺內酯片12周多,增加了不良反應發生的風險。

2.4 預后及對策

若出現男性乳腺發育,立即停用可疑藥物,權衡利弊再選用替代藥物。螺內酯是慢性心力衰竭的基礎治療藥物,療效確切,但是由于此藥物拮抗醛固酮受體選擇性低,因此不良反應較多且常見[7]。若出現男性乳腺發育不良反應,依據我國心力衰竭治療指南,可予選用依普利酮。依普利酮的受體選擇性高,與雄激素的親和力較低,僅為螺內酯的0.15%,且藥物與孕激素受體的親和力僅為1%,克服了螺內酯的促孕激素和抗雄激素等副作用,進而減少了男性乳房發育等不良反應,是治療慢性心力衰竭的備選藥物[8]。在心血管方面已有多項研究顯示依普利酮可以降低心血管死亡率,降低患者因心衰住院率、全因死亡率及再住院率。依普利酮的受體選擇性高,能有的放矢,不良反應明顯減少。不過我國目前無該藥物的上市藥品。

男性乳房發育是可逆的,停用螺內酯,發育的乳房可恢復正常。如果沒有及時停用螺內酯片,乳腺發育已較嚴重,進展至乳腺組織纖維化,則需要利用微創手術,切除已增生肥大的腺體組織[9]。

綜上所述,螺內酯治療心力衰竭致男性乳腺發育有一定的可能,因此需要男性患者在螺內酯治療期間密切監測乳腺發育,并在隨訪復診過程中給予重視,對有乳房發育的患者,要及時停藥并給予早期治療。