老年人多重用藥依從性現狀及影響因素的Meta 分析

謝雪梅，高靜，柏丁兮，盧賢英，何佳麗，李月

隨著老齡化進程的加快，老年人多病共存（有2 種及以上慢性疾病）的患病率已達到66.1%，多病共存成為老年人的常見特點［1-2］。老年多病共存患者需要同時服用多種藥物控制病情，據報道，大約有一半的60 歲以上老年人每天服用5 種或以上藥物，用藥種類平均8 種，最高可達23 種［3-4］，從而導致多重用藥［5-6］。國內外多數研究將患者每天用藥≥5 種定義為多重用藥［7-9］。多重用藥的使用風險較高，可能導致過度使用、不恰當使用、對老年人造成潛在的不良臨床后果、增加發生藥物相關性問題的風險，且可能導致患者用藥依從性差［10-12］。研究顯示，當老年患者每天服用3 種以上藥物時會增加不遵醫囑的可能性，且這種可能性會隨著服藥種類和服藥劑量的增加而增加［13］，同時，治療方案越復雜老年患者的依從性越差［14］。藥物依從性差會影響患者治療效果，導致患者在治療過程中不能獲益。相關研究報道，用藥依從性差與疾病進展、治療失敗、住院和藥物不良反應有關，所有這些可能影響患者的疾病預后，甚至危及患者生命［4，15-16］。因此，了解老年人多重用藥依從性及其影響因素是提高患者預后，減少不良反應發生，進一步制訂個性化干預方案的重要環節。但目前，老年人多重用藥依從性現狀及其影響因素差異較大，如法艷梅等［17］研究調查顯示老年多重用藥患者的藥物依從率為70.0%，周泓廷等［18］研究則顯示老年多重用藥患者的藥物依從率為37.5%，差異較大。賴小星等［7］研究認為年齡是老年人多重用藥依從性的影響因素，而LIU 等［19］研究結果卻顯示年齡并非老年人多重用藥依從性的影響因素。此外，性別在周泓廷等［18］、BOSCH-LENDERS 等［20］研究中也存在差異。故本研究旨在通過Meta 分析的方法定量綜合現有證據，明確老年人多重用藥依從性的影響因素，為后期的干預性研究以及優化老年人多重用藥的疾病管理提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Scopus、Ovid、 中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網中有關老年人多重用藥依從性影響因素的相關研究，檢索時限為建庫至2023 年3 月。采用主題詞加自由詞相結合的方式進行文獻檢索。中文檢索詞：“多重用藥/多藥治療”“依從性/服從性”“影響因素/相關因素/預測因素”等。英文檢索詞：“polypharmacy/multiple medicine*/multiple medication*/multiple drug*/Polymedication”“medication adherence/dherence，medication/drug adherence/Medication Nonadherence/Medication Noncompliance/Medication Non-Adherence/Medication Persistence/Medication Compliance/Compliance，Medication/Medication Non-Compliance/Medication Non Complianc/Drug Compliance”“Factor*/Influence factor/Risk factor/Correalative factor/Nonadherence related factor”“aged/elderly/old people/old adult/senior”等。為保證文獻檢索的全面性，對納入文獻的參考文獻進行手動檢索。以PubMed 數據庫為例，具體檢索策略見表1。

表1 PubMed 數據庫文獻檢索策略Table 1 Strategy for searching literature in PubMed database

1.2 文獻納入與排除標準 （1）納入標準：①研究對象為多重用藥老年人（年齡≥60 歲，用藥種類≥5 種）；②研究類型為隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究等觀察性研究；③研究內容為老年人用藥依從性影響因素或預測風險因素或相關因素；④結局指標為文獻研究結果提供或可換算OR 值、95%CI 及標準誤的相關數據；⑤中、英文發表文獻。（2）排除標準：①會議、綜述、系統評價等類型文獻；②缺少數據或數據無法提取的文獻；③重復發表的文獻；④無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 按照檢索策略以及納入和排除標準，由2 名研究者獨立檢索、篩選文獻、數據提取并交叉核對，如遇意見不同時，則請第三方進行判定。文獻篩選時首先閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文以確定最終是否納入。主要提取資料內容包括：第一作者、發表時間、國家/地區、服藥依從人數、樣本量、樣本來源、研究類型、服藥依從性評估工具、多因素分析中包含的影響因素、結局指標等。

1.4 文獻質量評價 對于橫斷面研究采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）編制的評價量表［21］，該量表包括11個條目，總分為11 分，各條目計分方式為“是”計1分、“否”或“不清楚”計0 分，0～3 分為低質量文獻、4～7 分為中質量文獻、8～11 分為高質量文獻。對于隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華評價量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［22］，該量表對3 個方面進行評分，總分為9 分，0～3 分為低質量文獻、4～6 分為中質量文獻、7～9 分為高質量文獻。由2 名經嚴格培訓的研究者依照標準對最終納入的文獻獨立完成質量評價，并對評價結果進行交叉核對。如遇分歧，兩者進行討論，意見若不能達成一致，則由第三方進行判定。

1.5 統計學分析 本研究的統計學分析采用Stata 17.0計算合并后的服藥依從人數的依從率以及其95%CI，如有必要則進行亞組分析。采用RevMan 5.3 軟件分析合并后的服藥依從性影響因素的OR 值及其95%CI，采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.05），并結合I2值判斷合并后的數據的異質性，若I2＜50%且P＞0.10，表明各研究間無明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，若I2≥50%且P≤0.10則采用隨機效應模型。臨床存在異質性則進一步進行亞組分析、敏感性分析、Meta 回歸等方式，尋找異質性的來源。當影響因素研究數量較少或數據無法合并，則采用描述性分析。當單個影響因素分析納入文獻數≥10 篇，采用Stata 17.0 軟件繪制漏斗圖，并結合Begg's 檢驗和Egger's 檢驗進行文獻發表偏倚的評價，P＞0.05 說明發表偏倚較低［23］。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索中、英文數據庫共獲得文獻4 542 篇，經過去重、閱讀題目和摘要初篩，排除4 351篇，進一步閱讀全文復篩，剔除172 篇，最終納入文獻19 篇［7，17-20，24-37］。具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1 Literature screening flow chart and results

2.2 納入文獻的基本特征與方法學質量評價 共納入19 篇文獻，總樣本量為130 047 例，其中服藥依從性好（即完全遵循醫囑用藥）的人數總計為50 852 例。文獻方法學質量評價中，17 篇文獻［7，18-20，24-28，30-37］≥8 分，為高等質量文獻；2 篇文獻［17，29］為7 分，為中等質量文獻。當某一影響因素在≥2 篇文獻中出現，該因素將會被提取分析，19 篇文獻共提取15 個影響因素：分為一般因素（年齡、性別、文化程度、居住方式），心理、社會因素〔抑郁、日常生活能力（ADL）、跌倒史、用藥知識水平、服藥信念、專業人員指導〕以及藥物因素（藥物管理、用藥費用、用藥方案復雜性、用藥種類數量、藥物不良反應）。納入文獻基本特征與方法學質量評價結果詳見表2。

表2 納入研究的基本特征與方法學質量評價結果Table 2 Basic characteristics and methodological quality evaluation results of the included studies

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 老年人多重用藥依從率效應量合并 對19 篇文獻的資料進行老年人多重用藥依從率的Meta 分析，樣本量共計130 047 例。使用Stata 17.0 進行異質性檢驗，各研究間存在明顯的異質性（I2=98.37%，P＜0.01），故選擇隨機效應模型，最終得出老年人多重用藥依從率為41%〔95%CI（34%，47%）〕，見圖2。

圖2 老年人多重用藥依從率的Meta 分析Figure 2 Meta-analysis of medication compliance rates of polypharmacy in the elderly

2.3.2 老年人多重用藥依從性影響因素的效應值合并對納入的19 篇文獻共提取的15 個影響因素分別進行數據提取分析，結果顯示，年齡、性別、文化程度、居住方式、抑郁、ADL、跌倒史、專業人員指導、用藥方案復雜性等9 個因素在各研究結果間異質性在可接受范圍，故選擇固定效應模型，其余因素在各研究間均存在較大異質性，選擇隨機效應模型，詳細結果見表3。

表3 老年人多重用藥依從性影響因素異質性檢驗及Meta 分析結果Table 3 Heterogeneity test results of influencing factors of medication compliance of polypharmacy in the elderly and meta-analysis results

2.4 敏感性分析

2.4.1 老年人多重用藥依從性現狀分析 將納入的19篇文獻中的老年人多重用藥依從率逐個剔除后行敏感性分析，Meta 分析發現合并效應值未發生明顯變化，結果相對穩定。

2.4.2 老年人多重用藥依從性影響因素分析

2.4.2.1 轉變不同效應模型 通過轉變不同效應模型進行敏感性分析。分別采用隨機效應模型和固定效應模型估計所納入影響因素合并的OR 值及95%CI，發現除藥物管理外，其他影響因素的一致性較好，證明本研究結果基本可靠，具體結果見表4。

表4 2 種模型對老年人多重用藥依從性影響因素的敏感性分析情況Table 4 Sensitivity analysis of 2 models for influencing factors of medication compliance of polypharmacy in older adults

2.4.2.2 逐個排除文獻 將對老年人多重用藥依從性影響因素中異質性大的因素通過逐個排除進行敏感性分析。結果顯示：（1）“藥物管理”影響因素因只納入原始研究2 篇無法通過排除進行敏感性分析；（2）“用藥費用”“用藥種類數量”“藥物不良反應”3 個影響因素異質性均明顯下降，采用固定效應模型，其余2 個影響因素異質性未見明顯降低，采用隨機效應模型，Meta 結果顯示均與之前結果一致，具體結果見表5。

表5 老年人多重用藥依從性影響因素的排除分析Table 5 Exclusion analysis of the influencing factors of medication compliance of polypharmacy in older adults

2.5 老年人多重用藥依從性影響因素的Meta 回歸分析以效應量為因變量，年份、國家/地區、測量工具、用藥種類數量、研究類型分別為自變量，進行Meta 回歸分析，其中自變量“用藥種類數量”以及“國家/地區”可以顯著影響效應量，表明是其異質性的來源，具體結果見表6。

2.6 亞組分析

2.6.1 老年人多重用藥依從率亞組分析 以樣本來源進行亞組分析，發現住院治療老年人服藥依從率最高，其次是護理中心、保健中心、門診等其他來源老年人，社區老年人多重用藥依從率相對較低（P＜0.05）；以國家/地區進行亞組分析，發現國內老年人服藥依從率高于國外（P＜0.05）；以測量工具進行亞組分析，使用視覺模擬量表（VAS）評估的老年人用藥依從率高于其他測量工具（P＜0.05），詳細結果見表7。

表7 多重用藥老年人服藥依從率亞組分析Table 7 Subgroup analysis of medication compliance rates of polypharmacy in the elderly

2.6.2 老年人多重用藥依從性影響因素的亞組分析 將I2＞50%的影響因素進行亞組分析，探討異質性來源。亞組分析結果顯示：經濟發達地區、社區、自行設計工具各亞組異質性減少，說明其是異質性來源，具體結果見表8。

表8 老年人多重用藥依從性影響因素的Meta 亞組分析Table 8 Meta subgroup analysis of OR values and 95%CI of the influencing factors

2.7 發表偏倚 采用Begg's 檢驗和Egger's 檢驗對納入的19 篇文獻中老年人多重用藥依從率的發表偏倚進行檢驗并繪制漏斗圖，見圖3。Begg's 檢驗（P=0.441）和Egger's 檢驗（P=0.674）證實納入文獻的發表偏倚風險較低。另外提取的15個影響因素因納入的文獻數＜10篇，故不做影響因素的發表偏倚。

圖3 老年人多重用藥依從率Meta 分析的漏斗圖Figure 3 Funnel plot of the meta-analysis of medication compliance rates of polypharmacy in older adults

3 討論

3.1 老年人多重用藥依從性現狀 老年人服藥依從性問題在世界各地是一項重大挑戰。根據2013 年世界衛生組織報告，只有50%的老年慢性病患者遵循治療建議［38］。本研究Meta 分析數據顯示老年人多重用藥依從率為41%，與MIYAZAKI 等［39］研究報道的用藥依從率43.7%、ABEGAZ 等［40］研究報告的用藥依從率45%、CHANG 等［41］研究報告的用藥依從率39.4%相差不大。以老年人來源進行亞組分析發現，住院治療老年人服藥依從率最高，護理中心、保健中心、門診等其他類型老年人服藥依從率次之，社區老年人服藥依從率最低。表明在專業機構、專業人員的指導下，多重用藥老年人的服藥依從性更高。提示臨床應重視老年人多重用藥依從性的問題。對于專業機構需進一步完善根據多重用藥老年人具體情況制訂相應的用藥措施及藥物管理，減少多重用藥的情況，進而減少用藥不良反應［29］；對于社區多重用藥老年人，應采取相應措施普及家庭醫生來提高醫療服務的可及性和科學性，讓多重用藥老年人重視用藥的連續性以及依從性［42］。以國家/地區進行亞組分析發現，國內老年人服藥依從率略高于國外，可能與我國不斷完善養老服務支持政策，加強老年照護服務有關。有相關研究表明社會和家庭支持較高的患者更能促進其服藥依從性［43］。亞組分析發現不同工具間老年人服藥依從率差異較大，多數研究采用自行設計量表進行評估，尚無統一測量工具，適用于評估老年人服藥依從率的工具有待進一步研究。

3.2 老年人多重用藥依從性的影響因素

3.2.1 一般因素（年齡、性別、文化程度、居住方式）

年齡是影響老年人多重用藥依從性的重要因素。伴隨年齡的增長，多數老年人的用藥依從性在不斷下降，這可能是由于多重用藥老年人隨著年齡增長，在記憶力、聽力、視力等各方面存在生理功能下降和退化［44-45］，從而出現忘服、漏服等影響用藥依從性的行為。加之多重用藥，藥物種類數量多，使其依從性差的風險增加。此外，文化程度也是影響服藥依從性的重要原因，原因可能是文化程度低的老年人在獲取專業的醫學知識時存在困難，以至于更容易受到外界因素影響［46-47］，從而導致出現濫用藥、選用非醫囑下的保健藥物等降低用藥依從性的行為。另外，老年人受文化水平的影響，缺乏用藥知識，用藥說明不理解，存在憑經驗自我用藥、濫用藥、不合理用藥的問題，使得用藥不安全因素增加［48］，用藥依從性降低。同時，本研究發現女性用藥依從性較男性低，原因可能是女性平均壽命較男性長，且女性通常發揮重要的作用，其主要責任是照顧其他家庭成員，因此忽視照顧自己，忘記服用藥物［36，49］。獨居老年人服藥依從性低于與伴侶或子女一起居住的老年人，原因可能是老人與伴侶或子女一起居住，同居人員能夠及時了解其病情，在日常生活中幫助其樹立正確的用藥觀念、管理日常用藥，提醒按時服藥，提高用藥依從性［30］。

3.2.2 心理、社會因素（抑郁、ADL、跌倒史、用藥知識水平、服藥信念、專業人員指導） 研究發現，抑郁也是影響老年人用藥依從性的原因，抑郁老年人用藥依從性較非抑郁老年人低。有相關文獻報道，抑郁患者的用藥不依從風險為非心理疾病患者的3.6 倍［50］，提示臨床應重視心理疾病對老年人用藥依從性的影響。同時，ADL 也是服藥依從性的影響因素。日常生活中需依賴他人的老年人用藥依從性差。行動不便，日常起居、就醫服藥等常需要依賴他人，因此導致用藥依從性較差。用藥知識水平和服藥信念也是用藥依從性的重要影響因素，用藥知識水平和服藥信念與其遵從醫囑用藥程度呈正相關［51］，這符合知信行模式中知識、信念和行為之間的遞進關系，即知識是行為改變的基礎，信念和態度是行為改變的動力［52］。用藥知識掌握較差的老年人可能會因對藥物的認知不全面，藥物種類眾多而導致用藥依從性較差。一方面因對藥物不良反應有一定的了解，從而導致心理畏懼造成少服或停藥，進而使用藥依從性下降。另一方面可能對自身疾病的認知不清晰，當病情有所變化時容易自行停藥，與其他研究結果類似［53］。是否有專業人員的指導也是服藥依從性的影響因素，一方面來自專業人員的指導有助于糾正多重用藥老年人因自覺慢性病癥狀好轉或擔心藥物不良反應的發生而自行停藥的主觀服藥不依從行為；另一方面，專業人員對多重用藥老年人進行宣教有利于提高老年人對自身疾病的重視程度，從而使患者認識到正確、規律服藥有助于疾病的控制，降低其自我用藥、濫用藥、忘記服藥的概率。

3.2.3 藥物因素（藥物管理、用藥費用、用藥方案復雜性、用藥種類數量、藥物不良反應） 藥物成本對藥物依從性有負面影響。多重用藥老年人常患多種慢性疾病，存在多病共存現象，需要長期同時使用多種藥物，用藥費用昂貴，超出自身支付能力，導致老年人出現不依從現象。同時，使用多種藥物，導致老年人無法牢記各種藥物信息，導致無法妥善儲存保管藥物，藥物管理困難，導致依從性下降。本研究顯示，老年人用藥種類越多，用藥方案越復雜，用藥依從性越差。這可能與老年患者不易掌握不同藥物在服用時間、方法、頻次等方面的不同，從而易發生少服、多服、漏服、錯服等現象，造成用藥不依從現象，降低藥物治療效果［54］。使用任何藥品均有發生不良反應的風險。尤其對于老年慢性病患者，其用藥種類多、服藥周期長，藥品不良反應也會表現得尤為突出，有些藥物甚至會造成患者內臟器官不同程度的損害［55］。所以患者對長期用藥產生了畏懼心理，導致其用藥依從性下降。

本研究的局限性：（1）個別影響因素納入的原始研究較少，可能對Meta 分析結果造成一定影響；（2）本研究雖制訂了較為嚴謹、科學的檢索策略，但由于文獻研究類型、樣本來源的不同，致最終納入分析的文獻數量有限，可能存在選擇性偏倚；（3）各研究分析的影響因素不盡相同，部分影響因素不能進行合并，致本研究分析的影響因素仍不夠全面。

綜上所述，當前證據表明老年人多重用藥依從性較低。年齡、性別、文化程度、居住方式、抑郁、ADL、跌倒史、用藥知識水平、服藥信念、專業人員指導、用藥費用、藥物管理、用藥方案復雜性、用藥種類數量、藥物不良反應是老年人多重用藥依從性的影響因素。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量、大樣本的研究予以驗證。

作者貢獻：謝雪梅負責文章的構思與設計、研究資料的收集與整理、論文撰寫；高靜負責論文修訂、文章的質量控制及審校、對文章整體負責；柏丁兮負責監督管理并參與文章修改；盧賢英、何佳麗負責對數據的收集、分析和解釋；李月負責表格的編輯、整理。

本文無利益沖突。