老年腫瘤患者潛在不適當用藥的現狀及應對策略

徐曼，安卓玲，張予輝，馬卓*

腫瘤是一個公共衛生問題，隨著年齡的增長發病率和死亡率也隨之增加。據統計，2022 年中國老年腫瘤患者發病279 萬例，死亡194 萬例，分別占全人群癌癥發病和死亡的55.8%和68.2%［1］。

目前，在老年腫瘤患者中多重用藥（一般是指每天服用≥5 種藥物）的現象普遍存在［2］，這會顯著增加老年腫瘤患者發生藥物不良事件的風險［3］。并且大量研究表明，多重用藥是導致潛在不適當用藥（PIM）發生的獨立危險因素［4］。PIM 指藥物有效性尚未確立和/或藥物不良事件風險超過預期臨床獲益，同時缺少較安全的可替代藥物［5］。

目前用于評估PIM 的工具包括中國老年人潛在不適當用藥判斷標準（2017 年版）［6］、2023 美國老年醫學會Beers 標準（American Geriatrics Society Beers Criteria）［7］、2014 老年人不適當處方篩查工具（STOPP）/老年人處方遺漏篩查工具（START）［8］、藥物適當性指數（MAI）［9-10］等，然而由于腫瘤治療的特殊性，這些標準是否同樣適用于老年腫瘤患者有待進一步研究。此外，國外研究提示，PIM 與老年腫瘤人群的全因死亡率顯著相關［2］。然而國內目前有關老年腫瘤患者PIM使用對預后的影響少見研究報道。

本文通過總結既往有關老年腫瘤患者PIM 的研究，系統綜述不同標準在腫瘤人群中應用的特點、老年腫瘤患者PIM 發生率、影響PIM 發生的危險因素以及主要涉及的藥物，并分析PIM 對于腫瘤人群預后的影響。以此為臨床藥物合理使用提供參考和警示作用，促進老年腫瘤人群安全合理用藥。此外，針對幾種PIM 管理方法，探討臨床藥師在對老年腫瘤人群PIM 進行干預的過程中所發揮的作用。

1 本文文獻檢索策略

通過計算機檢索PubMed、中國知網和萬方數據知識服務平臺中正式發表的文獻，檢索時間從建庫至2023 年4 月。中文檢索詞包括“腫瘤”“癌癥”“潛在不適當用藥”，英文檢索詞為“tumor”“cancer”“neoplasms”“Neoplas”“Malignan”“Oncolog”“potentially inappropriate medication”“Inappropriate Prescribing”“Inappropriate Medication”“Inappropriate Drug Use”。納入標準：（1）研究對象為老年（≥60 歲）腫瘤患者；（2）研究類型為橫斷面研究或隊列研究；（3）研究報告使用評估PIM 的工具；（4）研究結果含PIM的發生率、PIM的影響因素、PIM與不良結局的相關性等。排除標準：會議論文和以摘要形式發表結果的文獻。最終納入文獻43篇，見附表1（掃描文章首頁二維碼查看）。

2 老年腫瘤患者PIM 現狀

2.1 PIM 的評價標準

2.1.1 AGS Beers 標準 目前的研究較多使用的是AGS Beers 標準，AGS Beers 標準最初是1991 年開發的［5］，作為確定老年患者可能不適當藥物的工具，該標準基于專家共識和廣泛的文獻綜述制定［7］。AGS Beers 標準是最早制訂的用于PIM 審查的工具，許多國家制定的PIM 審查工具都在一定程度上借鑒了該標準中的內容［11］。同時其也是在老年腫瘤人群中應用最廣泛的審查工具［12］。

2.1.2 STOPP/START 標準 STOPP/START 標準中，START 是一個綜合工具，用于確定初始處方的適當性；STOPP 則是評估現有藥物使用的工具。在2014 年更新的STOPP/START 標準中還重點關注了抗血小板和抗凝藥物、影響腎功能的藥物和增加抗膽堿能負擔的藥物［8］。STOPP/START 標準同樣常用于老年腫瘤患者的藥物審查，并且其更加關注患者在疾病狀態下的不適當用藥［12］。

2.1.3 中國老年人潛在不適當用藥判斷標準（2017年版）

中國老年人潛在不適當用藥判斷標準（2017 年版）包含兩個部分，第一部分為中國老年人PIM 判斷標準，共納入13 大類72 種/類藥物，每種/類藥物附1～6 個用藥風險點；第二部分為中國老年人疾病狀態下PIM判斷標準，共納入27 種疾病狀態下44 種/類藥物［6］。

在針對同一人群使用不同的標準進行用藥審查時，PIM 的發生率并不相同，標準之間的一致性較差［13］。TIAN 等［13］調查顯示，使用中國老年人潛在不適當用藥判斷標準（2017 年版）的PIM 檢出率（34.37%）略高于AGS Beers 標準的PIM 檢出率（32.65%），并且兩種標準之間的一致性一般（Kappa=0.469，P＜0.001）。另一項研究分別使用了AGS Beers 標準和中國老年人潛在不適當用藥判斷標準（2017 年版）對腫瘤患者的用藥進行審查，PIM 的發生率分別為72.01%和45.05%［14］。因此，WHITMAN 等［15］提出疑問，這些工具是否同樣適用于老年腫瘤患者。比如苯二氮卓艸類藥物用于化療期間的支持治療可能是適當的，然而現有標準中苯二氮卓艸類藥物通常被列為不適當用藥；第一代抗組胺藥物苯海拉明同樣也被列為潛在不適當用藥，然而其是化療預處理中必不可少的一環。

2.1.4 老年腫瘤學潛在不適當藥物（GO-PIM）量表HSHIEH 等［16］為審查老年腫瘤患者的用藥提供了一種新的思路。其將《NCCN 臨床實踐指南：老年腫瘤（2020.v2）》提供的老年患者慎用的支持治療藥物列表中的內容轉化為GO-PIM 量表，見附表2［16］。NCCN 指南在老年篩查工具單元中提到了藥物審查，并提到了使用AGS Beers 標準、START/STOPP 標準等對藥物使用的適當性進行審查。關注用于支持性護理的藥物單元中，列舉糖皮質激素、苯二氮卓艸類、非苯二氮卓艸類鎮靜劑、第一代抗組胺藥等不同類別的藥物。相較于目前已有的標準來說，GO-PIM 量表的優勢在于以下幾個方面：（1）其內容更全面地考慮了老年和腫瘤兩個方面的問題；（2）其不僅列舉了老年腫瘤患者應慎用的藥物，還給出了具體的用藥建議以及可以替代的治療方案供醫務人員選擇；（3）《NCCN 臨床實踐指南：老年腫瘤（2020.v2）》由腫瘤學家和老年醫學專家定期進行更新，相關藥物和建議與實際中的腫瘤治療相契合。

現有標準中被列為潛在不適當的藥物，在腫瘤治療中常是適當的。因此，當研究者調查腫瘤患者中PIM的發生率時，需要考慮到各個標準之間的不一致性以及腫瘤治療的特異性，選擇適合于腫瘤患者的審查工具。而GO-PIM 量表給予醫生及藥師一種新的研究思路，可以進行學習和借鑒。

2.2 PIM 在老年腫瘤患者中的發生率

2.2.1 老年腫瘤患者較非腫瘤患者PIM 發生率高 PIM的發生率在腫瘤和非腫瘤患者中存在較大差異，腫瘤治療及支持治療會增加藥物種類的使用。FENG 等［17］發現結直腸癌和乳腺癌患者的PIM 發生率明顯高于非癌癥患者。宋文霞等［18］研究表明腫瘤患者中使用多種PIM 的情況較非腫瘤患者嚴重。另外PIM 的發生率隨著癌癥治療而增加，一項研究發現52.9%的患者在癌癥開始治療之前存在PIM；在癌癥開始治療后，36.7%的患者進一步加重了PIM［19］。

2.2.2 不同瘤種PIM 發生率 針對不同瘤種進行PIM的調查發現，結直腸癌患者PIM 發生率為22.5%～71.4%［17，20］； 乳腺癌患者PIM 發生率為22.2%～61.7%［21-22］；肺癌患者PIM 發生率為28%～45%［23］，并且肺癌患者PIM 發生率呈逐年增高的趨勢［24］；血液腫瘤患者PIM 發生率為19%～49%［25-26］。各項研究間結果不一致的原因在于各項研究使用了不同的審查工具，依據AGS Beers 標準審查的PIM 發生率常較高，另外患者的病情和治療方案的復雜情況可能也各不相同。

在TIAN 等［24］一項趨勢調查中肺癌患者PIM 的發生率呈現升高趨勢，這種趨勢是否也符合其他腫瘤患者PIM 發生趨勢應引起研究者的重視。隨著相關的研究逐漸增多，研究者不再只關注腫瘤群體PIM 的發生情況，而是將重點集中于某一種腫瘤。不同的調查結果表明相同的腫瘤群體PIM 的發生率同樣存在差異。這種差異除了與使用的審查工具不同以外，還與研究對象的健康狀況、腫瘤分期、年齡大小等因素密切相關，因而針對不同瘤種進行調查有助于后續更有針對性地開展干預工作。

2.3 老年腫瘤患者PIM 主要涉及的藥物 老年腫瘤患者PIM 主要涉及苯二氮卓艸類藥物、質子泵抑制劑（PPI）、非甾體抗炎藥、阿片類鎮痛藥、第一代抗組胺藥、甲氧氯普胺等。以上藥物是老年腫瘤患者治療中經常使用的藥物，然而在PIM 的判斷標準中通常將這些藥物認為是對老年患者風險較大的藥物。

2.3.1 苯二氮卓艸類藥物 長期使用苯二氮卓艸類藥物可能會引起藥物依賴并發生嚴重的不良反應，研究表明苯二氮卓艸類藥物與認知障礙、譫妄、嗜睡、交通事故、骨折等風險增加相關［27］。《NCCN 臨床實踐指南：老年腫瘤（2020.v2）》中，苯二氮卓艸類藥物可用于老年腫瘤患者在化療期間的支持治療，應注意減少劑量或延長給藥間隔，并且避免突然停藥或快速減量；而不建議用于患者焦慮的治療，可以考慮選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），失眠的治療可以選擇采取認知行為治療［28］。

2.3.2 PPI 長期使用PPI 可能會增加老年患者骨折、維生素B12缺乏、低鎂血癥、艱難梭菌感染等的風險增加［29］。

2.3.3 阿片類藥物 阿片類藥物的使用可能會增加便秘、惡心、認知障礙、呼吸抑制、Q-T間期延長等問題［30］。《NCCN 臨床實踐指南：老年腫瘤（2020.v2）》認為鎮痛治療應盡可能考慮使用非阿片類藥物，如非甾體抗炎藥、對乙酰氨基酚。如需要使用阿片類藥物需要嚴格遵守用法用量，并確保患者采用腸道預處理方案以避免發生嚴重便秘［28］。

2.3.4 甲氧氯普胺 老年腫瘤患者使用低致吐風險的抗腫瘤藥物時，可能使用到甲氧氯普胺進行預防性止吐，而甲氧氯普胺可能導致中樞神經抑制、摔倒，尤其是應用于老年、疲勞、體弱的患者［31］。《NCCN 臨床實踐指南：老年腫瘤（2020.v2）》認為應該避免使用甲氧氯普胺，建議患者短期使用皮質類固醇或其他止吐藥［28］。

2.3.5 苯海拉明 苯海拉明因為具有強抗膽堿能特性而不適用于老年人，不良反應呈現劑量依賴性，其常見的不良反應包括口干、視力模糊、尿潴留、便秘、直立性低血壓和心動過速［32］。《NCCN 臨床實踐指南：老年腫瘤（2020.v2）》針對苯海拉明給出的建議為僅在確定存在獲益時才能用于支持治療［28］。

對于這些在老年腫瘤患者中經常使用的藥物，臨床醫生在開具處方時應謹慎評估藥物的風險和獲益。用藥期間應注意藥物使用的療程、藥物間的相互作用，同時還需要密切監測患者的肝腎功能、電解質水平等。

2.4 影響PIM 發生的危險因素

2.4.1 藥物數量多、合并癥多和高齡 通過檢索國內外文獻發現不論是老年腫瘤患者還是非腫瘤患者，藥物數量多、合并癥多和高齡均是發生PIM 的危險因素［4，33］。當患者存在多重用藥（≥5 種藥物）、合并癥≥5種、年齡≥75 歲時［4，33］，提示臨床醫生在開醫囑時應注意患者的用藥中是否存在PIM。

2.4.2 性別 有研究提到性別對于PIM 的影響，研究結果證明女性患者相比于男性患者發生PIM 的風險更大［21］。原因可能是由于藥效學和藥代動力學上的改變，老年女性患者相比于男性患者更容易發生與藥物相關的損害［34］。ROCHON 等［35］也強調了性別因素對于健康、疾病和藥物使用方面的影響，然而現有的PIM 審查標準并沒有關注到性別上的差異，大部分的研究也未根據性別對于PIM 的影響進行分析。

2.4.3 腫瘤治療方式 腫瘤治療方式也是老年患者發生PIM 的危險因素之一［14，17］。FENG 等［17］研究中，相比于未接受化療治療，接受化療治療與乳腺癌、結腸/直腸癌和前列腺癌患者PIM 發生相關；另外，結直腸癌患者接受放射治療后PIM 的風險增加，這與患者放療后病情變化相關。國內的一項研究同樣發現，在老年腫瘤患者中，相較于手術和放療，接受抗腫瘤藥物治療的患者發生PIM 的風險較高，這與抗腫瘤藥物毒副作用較大，同時需要預處理和其他藥物干預相關［14］。

2.4.4 癌種和生存質量的影響 TIAN 等［13］進行的一項研究發現，在所有癌癥疾病中，只有肺癌與PIM 發生相關，肺癌患者PIM 發生率較高，與患者身心狀況較差和治療毒性有關。ALKAN 等［36］研究發現較差的東部腫瘤協作組功能狀態（ECOG-PS）評分可能與PIM的發生顯著相關。ECOG-PS 是反映腫瘤患者生存質量的評分，當評分為3～4 分表示患者生存質量較差，已不能完全生活自理。

綜上所述，當患者的合并用藥、合并癥、年齡等較大時，提示臨床醫生對于患者的用藥應更加謹慎。另外雖然有關性別影響的研究較少，但已有的研究證明女性患者可能更容易受到藥物相關損害，所以應注意對患者用藥期間的情況進行關注。針對腫瘤患者，還應該考慮到癌癥本身以及癌癥治療方式導致PIM 發生的風險，提示在臨床工作中應謹慎評估藥物的風險和獲益，減少不必要的藥物使用，促進老年腫瘤患者的合理用藥。

2.5 PIM 對老年腫瘤患者預后的影響

2.5.1 死亡風險升高 CHEN 等［2］進行的Meta 分析結果表明在老年腫瘤患者中，PIM 與全因死亡率在統計學上存在顯著相關性，存在PIM 使用情況的老年腫瘤患者的死亡率增加43%〔RR=1.43，95%CI（1.08，1.88）〕；而PIM 與住院再就診率、住院時間延長和治療相關毒性無統計學意義。Meta 分析的結果具有一定的局限性，其未能對混雜因素——適應證進行控制。在研究中藥物使用適應證是潛在的混雜因素，所以模型應根據合并癥進行調整。另外未能對患者治療依從性上進行控制，當較健康的患者傾向于堅持治療而病情較嚴重的患者傾向于不接受或不堅持治療時，研究的結果會發生偏倚［37］。此后丹麥的一篇研究表明，在老年腫瘤患者中，PIM使用與死亡率顯著相關，在診斷后的6～12 個月，存在1～2 個PIM 的患者HR 值為1.50，存在≥3 個PIM 的患者HR 值為2.38［38］。

2.5.2 藥物相互作用風險增加 RAMSDALE 等［39］的隊列研究結果發現PIM 與藥物相互作用顯著相關〔OR=3.19，95%CI（2.30，4.42）〕。該隊列中近70%的患者有發生藥物間相互作用的風險，約1/4 的患者暴露于潛在藥物相互作用，患者發生不良事件的風險大于獲益。美國的一項研究中發現存在PIM 的老年腫瘤患者中，藥物-化療間相互作用的發生率顯著增加，在結腸癌隊列中最常見的潛在相互作用是卡培他濱與氫氯噻嗪（22%）和華法林（15%）；在乳腺癌隊列中，最常見的潛在相互作用包括環磷酰胺和氫氯噻嗪（31%）以及甲氨蝶呤和非甾體抗炎藥（16%）；在肺癌隊列中，最常見的潛在相互作用是華法林與依托泊苷（14%）和吉西他濱（15%）［40］。

2.5.3 不良事件發生風險增加 HSHIEH 等［16］使用GO-PIM 量表進行藥物審查，其結果表明PIM 與老年腫瘤患者的虛弱狀態相關。此外還有研究表明PIM 與老年腫瘤患者的平衡問題、暈厥、健康受損等健康損害相關［26，41］。由于PIM 將導致患者死亡、藥物相互作用、再就診等不良事件的發生，所以其可能會引起醫療費的增加。在一項調查了乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌老年患者PIM 情況的研究中發現，PIM 的使用與這3 種癌癥的非藥物費用和總醫療費用呈正相關［22］。

由于每個研究所納入的患者存在較大的差異，導致目前的研究結果并不一致，在未來的研究中應重視對于患者合并癥的調整，并重點針對某一瘤種進行研究，使研究結果更具代表性。另外目前國內尚無這一類研究，而國外的研究已證明PIM 使用可能與老年腫瘤患者的死亡率增加相關，所以PIM 與老年腫瘤人群不良預后之間的相關性應引起重視。

3 藥師在干預老年腫瘤患者PIM 中的作用

臨床藥師是多學科會診（MDT）團隊中必不可少的一員［42］，其在腫瘤患者治療中的干預有助于識別藥物間相互作用、藥物引起的不良反應、確保藥物治療的適當性、提出更具成本效益的建議以及改善患者用藥的依從性［43］。臨床藥師對腫瘤患者的藥學干預過程主要包括用藥重整、評估藥物相關問題（DRPs），以及藥物優化建議的執行和隨訪［42］。用藥重整主要是對于患者既往用藥、不良反應史、藥物過敏史等信息進行全面的收集，然后結合患者信息并借助審查工具判斷患者處方是否存在DRPs。與患者和臨床醫生等進行協商后，根據DPRs 對藥物處方進行優化，包括更換藥物、處方精簡以及添加非處方藥物等。

臨床藥師開展藥學干預需要對患者進行綜合考慮并與臨床醫生溝通，因而識別具有DRPs 高風險的患者并進行干預有助于提高效率。國內一項研究針對門診肺癌患者開發PIM 風險預測模型，該模型根據患者是否具有相關危險因素定義患者發生PIM 的風險高低［44］，能夠輔助藥師決策實施藥學干預的對象。然而全面的、適用于所有腫瘤患者的風險預測模型有待進一步開發。此外，目前用于老年腫瘤患者的PIM 審查工具仍以AGS Beers標準為主，然而某些被判斷為PIM 的藥物對于腫瘤患者而言，臨床獲益可能大于藥物潛在的風險。這要求臨床藥師結合臨床用藥知識以及患者情況進行綜合判斷，參與制訂針對腫瘤患者的PIM 審查工具具有重要意義。

4 總結與展望

通過識別老年患者用藥中的PIM，有助于預防和減少藥物相關的不良事件，促進安全合理用藥。AGS Beers標準最常用于老年腫瘤患者的藥物審查，腫瘤患者中PIM 的發生率很高，主要的藥物為苯二氮類藥物、非甾體抗炎藥和PPI。多重用藥、合并癥和年齡是引起老年患者發生PIM 的常見影響因素，其中治療方式和腫瘤類型在腫瘤患者中也是引起PIM 發生的重要因素。PIM對于死亡率、總生存率、再就診率、藥物相互作用和不良事件發生率等不良結局是研究中較為關注的重點。

由于目前的研究仍然較少，有關PIM 與不良結局的關系還存在差異，未來應更加深入探索PIM 對于腫瘤患者各種不良結局的影響，并針對不同的腫瘤類型進行研究。另外臨床藥師可以通過對老年腫瘤患者的用藥進行綜合藥物審查，有效地保證腫瘤患者用藥的適當性和安全性，在患者的藥物治療過程中發揮巨大作用。

作者貢獻：徐曼負責文章的設計、資料收集和整理、論文撰寫；馬卓負責最終版修訂、對論文負責；安卓玲、張予輝負責文章質量控制和審核。

本文無利益沖突。