運動調控高尿酸血癥研究進展

苑潤滋，李 皚，李志朋，程澤鵬，黃蓓蒂，吳曉峰，黎 英

(上海市黃浦區體育事業發展指導中心，上海 黃浦 200000)

高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）是由于機體嘌呤代謝紊亂造成的尿酸持續升高和尿酸排泄減少導致單鈉尿酸鹽結晶體析出并沉積于組織或器官而形成的代謝性疾病。《中國高尿酸血癥與通風診療指南》指出，正常成年人血液中，2 次非同日尿酸水平超過420μmol/L，則為高尿酸血癥[1]。截至2020 年，我國高尿酸血癥患者高達1.2 億人，患病率達到13.3%，痛風患者平均發病年齡為40.1 歲，且呈現逐年上升和年輕化趨勢[2]。除此之外，大量研究[3-8]表明，高尿酸血癥是惡性腫瘤、慢性腎病、心血管疾病及糖尿病等疾病的獨立危險因素。高尿酸血癥的影響因素眾多，發病機制復雜，嚴重危害人們的身體健康，已成為困擾人們生產生活的常見代謝性疾病之一。隨著“體醫融合”概念的提出，通過運動改善體質健康得到廣泛關注，研究者開始關注運動在防治高尿酸血癥過程中的效果和作用，為高尿酸血癥的防治提供新方向。

1 高尿酸血癥的發病機制

尿酸是由于嘌呤和含嘌呤的化合物分解產生的難溶性循環終產物。尿酸通常不能通過食物直接攝取，主要由膳食性及內源合成性嘌呤化合物在肝臟中的黃嘌呤氧化酶作用下代謝生成[9]。正常情況下，機體內70%的尿酸由腎臟排出，30%由腸道排出[9]。當人體尿酸生成過多時，尿酸氧化酶的基因失活，該基因的啟動子區域以及隨后的蛋白質編碼序列的多個獨立突變導致基因沉默，引發高尿酸血癥。血尿酸濃度超過其在血液中的正常飽和度，將在關節局部形成尿酸鈉結晶體沉積，誘發炎癥且產生痛風[10]。人體缺乏尿酸酶導致血清尿酸鹽在腎臟、腸道中過量生成，過量的尿酸導致機體排泄產生障礙，致使尿酸代謝平衡被破壞。研究[11]顯示，腎小球濾過水平降低，腎臟尿酸排泄不足是導致高尿酸血癥的重要原因。

2 高尿酸血癥的危害

高尿酸血癥是造成痛風的關鍵因素。研究[12]表明，高尿酸血癥通過誘導炎癥、內皮功能障礙、氧化應激、胰島素抵抗、血管平滑肌細胞增殖和腎素-血管緊張素激活，在慢性腎臟病、心血管疾病、糖尿病及惡性腫瘤等疾病的發展中產生致病作用。

傳統意義上，尿酸腎病被認為是由管腔內聚集的晶體沉積造成的。近年來，人們對炎癥小體的分子機制進行研究[13]發現，尿酸誘導的炎癥小體通過尿酸鹽晶體進入細胞內溶酶體，致使溶酶體破裂產生線粒體活性氧，最終激活NLRP3 炎癥小體。針對溶酶體破裂和線粒體活性氧的產生，溶酶體通過自噬作用保護細胞，使其免受炎癥干擾。因此，高尿酸血癥患者缺乏尿酸氧化酶導致的自噬和NLRP3 介導的炎癥引起腎臟損傷。Mata 分析[14]表明，高尿酸血癥能顯著增加正常人慢性腎臟病的發生概率。

高尿酸血癥是心血管疾病的重要影響因素，其通過激活ERK/p38 途徑直接抑制心肌細胞活性，尿酸水平過高能直接刺激血管平滑肌細胞，也能通過促進氧自由基的生成及活性氧的釋放導致血管內皮損傷，并且，高濃度尿酸能激活RAAS 系統，降低一氧化氮生物利用度并增加黃斑部的氧化應激，致使內皮功能障礙和腎血管收縮[15-17]。研究[18-19]證明，缺乏尿酸酶抑制劑的高尿酸血癥大鼠，經過3 周實驗血壓明顯升高，且尿酸水平每增加1 mg/dL，患心血管疾病的風險將增加13%，死亡風險增加12%。

高尿酸血癥與糖尿病的患病風險具有正相關性。研究[20]發現，高尿酸血癥能導致腎損傷和腎小管間質損傷，通過增加活性氧導致機體產生胰島素抵抗。研究[20-22]證明，高尿酸血癥通過提高低劑量鏈脲佐菌素（MLD-STZ）促進尿酸酶缺乏的雄性小鼠的胰腺β 細胞死亡，從而造成糖尿病。

高尿酸血癥和痛風與癌癥發病率和死亡率相關。尿酸晶體能增加線粒體氧活性，導致溶酶體功能障礙引起機體自噬受損，通過激活MAPK、AKT-mTOR 信號通路及抑制AMPK 信號通路等方式促發炎癥反應，誘發惡性腫瘤的產生[23]。高尿酸水平可以抑制循環脂聯素的水平，致使脂聯素通過抑制Akt 活性、Wnt 信號及腫瘤抑制基因 LKB1發揮其在乳腺腫瘤細胞中的作用，脂聯素的缺乏促進了PI3K/ Akt 的磷酸化和信號傳遞的過度活化，從而導致乳腺腫瘤細胞增殖[24-26]。對英國生物庫40 余萬人跟蹤研究[27]發現，高尿酸水平是女性胰腺癌和男性膽囊癌的危險因素，容易產生腎癌，且對女性的消極影響尤為突出。

3 久坐對高尿酸血癥的影響

2020 年《WHO 關于身體活動和久坐行為的指南》［28］指出，久坐行為是體質健康的獨立影響因素，久坐不利于身體保持健康狀態，久坐時間與慢病、惡性腫瘤等疾病的發病率具有獨立相關性，且久坐是除飲酒、吸煙、肥胖、慢病等因素外高尿酸血癥的又一影響因素，限制久坐時間，積極鍛煉有益于身體健康。

久坐與高尿酸血癥的發病率呈獨立相關性。研究發現，每天高于4 h 的久坐時間會增加女性高尿酸血癥的風險，但男性則不會。研究[29]證明，減少久坐行為對預防女性高尿酸血癥的作用更大。習慣參與體育運動和習慣久坐的2 種人群，其高尿酸血癥的患病風險大不相同。研究[30]證明，被診斷為高尿酸血癥的患者久坐行為與身體活動水平之間存在相關性，每天久坐行為≥10 h 的受試者比每天久坐行為小于5 h 的受試者更容易患高尿酸血癥。 這表明參加有規律的體育鍛煉和減少久坐時間，可以降低高尿酸血癥的患病率。身體活動水平與血清尿酸水平呈負相關，而久坐行為與尿酸水平呈正相關，另外，每日久坐時間較長的人，可能會降低身體活動對尿酸的保護作用[31]。研究[32]發現，超重肥胖、飲酒、吸煙及久坐行為占高尿酸血癥患者的比例顯著，久坐行為對男性高尿酸血癥的影響較為突出，而長期堅持運動能改善高尿酸血癥患者的癥狀。

4 不同強度運動對高尿酸血癥的影響

運動可有效降低血清尿酸（SUA），不同運動強度對高尿酸血癥的影響也不盡相同。探索HUA 的最佳運動劑量、強度和運動方式是當前學者的主要研究熱點之一。

研究[33]將高尿酸血癥患者分為對照組、低強度運動組、中等強度運動組進行試驗，通過12 個月的運動干預發現，低強度和中等強度運動都會改善尿酸水平，并且中等強度運動在改善尿酸方面比低強度運動更有效，該研究為高尿酸血癥人群的體力活動指南提供了理論依據。研究[28]發現，與低強度身體活動參與者相比，中高強度身體活動參與者發生高尿酸血癥的概率較低，運動與高尿酸血癥呈“U”形非線性關系，高尿酸血癥患病率與久坐行為的增加呈線性關系，中等強度的運動更利于降低高尿酸血癥的風險[28]。周軍等[34]對4 678 例高尿酸血癥患者進行隊列研究顯示，中高強度的身體活動有助于減少腰圍、降低高尿酸血癥水平。研究[35]顯示，身體活動是藥物治療的一種有價值的替代方法，它能降低高尿酸血癥導致的死亡風險，長期運動可將壽命延長4~6 年。使用單軸加速度計對肥胖中年男性進行身體活動監測發現，低強度的身體活動在控制體重方面發揮重要作用，而中等強度的身體活動能有效降低尿酸濃度[36]。李闊弟[37]采取快速力量訓練聯合有氧運動的方案，將運動強度控制在中等水平，進行為期12周、每周 3 次的有氧運動訓練，發現該訓練方案通過提高機體抗氧化能力及血管內皮細胞功能進而調節血脂水平，增強腎臟對尿酸的排泄等多種機制，最終達到降低高尿酸血癥患者血尿酸濃度的目的。

5 運動防治高尿酸血癥的可能機制

世界衛生組織（WHO）指出，全球人口積極參加有效的運動，每年能避免400 萬~500 萬人口的死亡。隨著人們對“運動增強體質”的重視，近幾年“運動是良醫”和“體醫養融合”等觀念深入人心。進行科學的運動和適量的身體活動不僅對提高機體的免疫能力，保持身體健康有促進作用，也是預防和緩解高尿酸血癥行之有效的非藥物手段之一。

研究[38]發現，高尿酸血癥患者的腺苷酸脫氨酶活性遠高于健康人，因此，患者的腺苷代謝產物次黃嘌呤和尿酸水平也較高。傳統的抑酸藥和抗酸劑能顯著增加血清尿酸水平，并可能導致高尿酸血癥患者痛風，而長期的有氧運動能顯著增加血清磷，降低血清ATP 及其代謝物，從而降低血清尿酸。抗酸劑可以降低ATP 周轉率，使尿酸升高，而長期進行有氧運動則可以加速ATP 周轉率進而降低尿酸水平，因此，長期堅持有氧運動是防治高尿酸血癥的良好運動方式。ABCG2 基因作為一個尿酸鹽轉運蛋白，在肝臟、腎臟及腸道等多種組織上表達，能調節尿酸鹽排泄、維持正常的血清尿酸水平，ABCG2 表達水平降低和尿酸鹽轉運活性降低直接相關。PDK2 是一個編碼Akt 絲氨酸473 磷酸化激酶的基因，是AGC 蛋白激酶家族的一員，也是B 細胞中磷脂酰肌醇3-激酶的下游靶點，磷脂酰肌醇3-激酶與痛風患者的關節和組織損傷有關，證明PDK2 在痛風引起的炎癥反應中的作用。有研究[39]調查這2 個基因的變異與痛風之間的潛在關聯，并對這2 個基因中的6 個單核苷酸多態性進行基因分型分析，結果顯示，PDK2 基因中rs2728109（P= 0.005）和ABCG2 基因中不同基因型rs3114018 （P= 0.004） 的平均血清尿酸水平存在顯著差異，該研究再次證明 PDK2 和 ABCG2 多態性在痛風患者的炎癥反應中起關鍵作用[39]。研究[40]證實，12 周的中等強度跑臺運動可以促使ABCG2 的表達明顯提高。研究[41]表明，Nrf-2 與ABCG2 二者表達呈正相關，當Nrf-2 異常上調時，ABCG2 將過度表達，當 Nrf-2 敲除或其表達受到干擾時，ABCG2 的表達將降低，雖然其具體調控機制尚不明確，但該研究證實了有氧運動能改善尿酸濃度，其內在途徑可能就是Nrf-2 與ABCG2 表達有關。長期有氧運動對機體尿酸水平的影響可能與腎臟自噬有關[42]。

6 小結

高尿酸血癥的發病機制復雜，在腎病、惡性腫瘤、心血管疾病及糖尿病等疾病的發展中具有消極作用。久坐不利于尿酸水平的控制，運動可以有效降低機體尿酸濃度，尤其是中等強度有氧運動的治療效果最為突出，是目前治療高尿酸血癥的非藥物手段之一。當前，運動干預對高尿酸血癥的治療和康復作用受到人們的廣泛關注，但多數研究圍繞運動降低機體尿酸水平展開，而運動調節尿酸的機制仍然是一個懸而未決的問題，相關研究較為缺乏且具有局限性。未來須進一步探究不同運動方式的人體和動物實驗，借助分子生物學手段和細胞信號傳導通路概念，為防治高尿酸血癥提供更可靠的運動干預方案。