基于數據挖掘探討溫病四大家治療膿毒癥用藥規律

朱嘉敏，梁群，董凌一

黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040

膿毒癥是由機體對感染的反應失調而引起危及生命的器官功能障礙，病情迅速變化，病死率在全球范圍內高達25%，對人體生命造成極大威脅[1]。膿毒癥發生的病理生理涉及炎癥反應、物質代謝、免疫、凝血等多系統功能紊亂的復雜過程，其機制尚未完全明確。西醫治療膿毒癥主要采用抗生素和液體復蘇等綜合治療手段，中醫藥輔助治療可在減少炎癥反應和免疫損傷、減少耐藥菌產生、預防多重感染等方面發揮優勢[2]。由于膿毒癥在中醫古籍中并無明確病名，故《中醫古代膿毒癥醫案篩選標準專家共識》[3]制定了膿毒癥古代醫案的篩選標準。通過1 167則古代膿毒癥醫案分析得出，膿毒癥醫案絕大部分收錄于溫病類醫案中[4]。溫病體系形成和發展的代表人物是清代葉天士、吳鞠通、薛雪及王孟英四大家。《中華醫典》收錄了截至民國時期的歷代中醫學經典古籍共1 156部，是迄今為止最全面的中醫類電子叢書[5]。因此，本研究利用數據挖掘技術，對《中華醫典》收錄的溫病四大家醫案進行篩選和分析，探討其治療膿毒癥的組方用藥規律，為臨床應用中醫藥治療膿毒癥提供參考，并為中藥新藥研發提供方向。

1 資料與方法

1.1 數據來源

選擇《中華醫典》收錄的溫病四大家共12部醫案，分別為葉天士《臨證指南醫案》《葉天士醫案精華》《葉氏醫案存真》《徐批葉天士晚年方案真本》《葉天氏醫案》，薛雪《掃葉莊醫案》，王孟英《王氏醫案》《王氏醫案續編》《王氏醫案三篇》《王孟英醫案》《古今醫案按選》，吳鞠通《吳鞠通醫案》。

1.2 檢索方法

依據快速序貫器官衰竭評分（quick sepsis-related organ failure assessment，qSOFA）標準，滿足呼吸頻率≥22 次/min、意識狀態改變、收縮壓＜100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）中至少2項可診斷為膿毒癥[6]。《中醫古代膿毒癥醫案篩選標準專家共識》根據qSOFA標準，對“呼吸頻率≥22次/min”提供總計71個中醫表述詞匯，對于“意識狀態改變”提供總計80個中醫表述詞匯，對“收縮壓＜100 mm Hg”提供總計71個中醫表述詞匯。同時提出qSOFA診斷標準可用于中醫醫案中膿毒癥醫案的篩選：對于感染相關的醫案，若出現以上3種癥狀中的2種及以上描述詞匯，即可判定為膿毒癥醫案。對于傷寒溫病類醫案中僅出現“意識狀態改變”的描述而無其他2項描述者，仍可視為膿毒癥醫案。本研究依據《中醫古代膿毒癥醫案篩選標準專家共識》提供的總計222個詞匯通過《中華醫典》溫病四大家醫案分別進行關鍵詞檢索，并進行人工篩選。

1.3 納入標準

①醫案符合中國古代膿毒癥醫案的篩選標準。復診癥狀符合膿毒癥醫案的篩選標準者，復診處方作為新處方納入。②醫案中的處方為中藥內服湯劑且藥物組成記錄完整。

1.4 排除標準

①醫案中的處方為無配伍意義的單味藥，或處方藥物組成記錄不完整。②重復錄入的醫案。③醫案中使用的方劑非水煎劑，如丹丸、食療方、外用方等。

1.5 數據規范

參照2020年版《中華人民共和國藥典》[7]、《中華本草》[8]、《中藥學》[9]對納入處方的中藥名稱進行規范，如將“蘆菔子”規范為“萊菔子”，“葦莖”規范為“蘆根”，“旋復”規范為“旋覆花”，“蜀漆”規范為“常山”，“川連”規范為“黃連”等[10]。依據《中藥學》[9]對藥物進行功效分類。

1.6 數據錄入與分析

采用雙人獨立錄入、交叉核對的方式，將納入處方藥物錄入Excel2010，建立藥物數據庫，對藥物使用頻次、功效類別進行統計分析，篩選高頻藥物及高頻功效類別。應用SPSS Modeler 18.0軟件對藥物進行關聯規則分析及可視化處理。運用SPSS Statistics 26.0軟件對高頻藥物進行聚類分析，生成聚類樹狀圖。

2 結果

2.1 用藥頻次

共納入處方118首，涉及中藥176味，藥物總頻次為1 061。頻次≥14的藥物共22味，見表1。頻次前10位藥物分別為甘草、金銀花、生地黃、淡竹葉、玄參、連翹、麥冬、石菖蒲、犀角、黃連。

表1 溫病四大家治療膿毒癥處方高頻藥物（頻次≥14）

2.2 藥物功效類別

對176味中藥進行功效分類，共涉及42類，其中頻次前10位功效類別及其代表藥物見表2。

表2 溫病四大家治療膿毒癥處方藥物功效類別（前10位）

2.3 關聯規則分析

采用SPSS Molder 18.0軟件對118首處方藥物進行關聯規則分析，結果見圖1。同時建立Apriori關聯分析模型以得出核心藥對信息，支持度反映藥物組合在總體中出現的概率，置信度反映方劑中出現前項藥物同時后項藥物也出現的概率，置信度與支持度比值＞1則認為前項對后項有正向影響意義[11]。設置支持度≥5%、置信度≥85%、最大前項數為2，共得到藥物關聯規則31條。按支持度由高到低排序，藥物二項關聯規則見表3，藥物多項關聯規則見表4。

圖1 溫病四大家治療膿毒癥處方藥物關聯規則網絡（支持度≥5%，置信度≥85%）

表3 溫病四大家治療膿毒癥處方藥物二項關聯規則（支持度≥5%，置信度≥85%）

表4 溫病四大家治療膿毒癥處方藥物多項關聯規則（支持度≥5%，置信度≥85%）

2.4 高頻藥物聚類分析

運用SPSS Statistics 26.0軟件對頻次≥14的22味高頻中藥進行聚類分析，選擇組間聯接方法，以二分類平方歐式距離作為度量標準，測量區間選擇皮爾遜相關性，聚類樹狀圖見圖2。圖中兩藥物間的距離越短，代表二者的共性越大。聚類分析共得到4組核心藥物，見表5。

圖2 溫病四大家治療膿毒癥處方高頻藥物聚類樹狀圖

表5 溫病四大家治療膿毒癥處方高頻藥物聚類組合

3 討論

膿毒癥根據其臨床表現及體征，多歸屬于中醫學“外感熱病”“走黃”“溫毒”“時疫”“內陷”“厥證”等范疇。膿毒癥的基本病因病機可概括為“血瘀毒盛，正虛不足”[12]。《素問·八正神明論篇》言：“八正之虛邪，而避之勿犯也。以身之虛，而逢天之虛，兩虛相感，其氣至骨，入則傷五臟。”四時乖戾不正之氣乘虛而入，毒熱蘊結，營衛不行，熱氣在中，故正氣消散。膿毒癥病因主要為“毒熱”“血瘀”“正虛”三方面，現代學者針對膿毒癥毒熱證多運用清熱解毒法，瘀血證運用化瘀通絡法，疾病后期正氣耗散則運用扶正固本法[13]。衛氣營血辨證為葉天士治療溫病而創立，用于膿毒癥辨治，通過對患者的癥狀、體征、舌脈等的評估即可做出判斷，使中醫辨證論治的優勢得以發揮[14]。膿毒癥衛分證時邪熱侵襲肌表，為疾病的初始階段；膿毒癥氣分證主邪氣入里化熱，表現為發熱、大便硬結、咯痰黃稠、舌紅苔黃等臟腑里熱癥候，相當于膿毒癥的毒熱證；營分證是疾病較為嚴重階段，出現身熱夜甚、斑疹隱隱、心煩不寐、神昏譫語等邪熱陷入心營表現；血分證多為膿毒癥并發彌散性血管內凝血，是疾病最危重階段，為邪毒深入臟腑，耗血動血，表現為身熱、神昏譫狂、躁擾不安及便血、吐血等，即膿毒癥的血瘀證，若進展極致，多器官功能衰竭，臟真受損，則會出現氣陰兩竭或內閉外脫，相當于膿毒癥的急性虛證。由于膿毒癥起病急，病情變化迅速，因此臨床常見氣分、營分、血分證，而衛分證較為少見[15]。

本研究中，頻次前10位藥物分別為甘草、金銀花、生地黃、淡竹葉、玄參、連翹、麥冬、石菖蒲、犀角、黃連。總體具有清熱養陰、解毒涼血、補氣生津、醒神開竅等功效。其中甘草使用頻率高多取其調和藥性及清熱之作用，金銀花、連翹、淡竹葉味輕清宣透，清熱瀉火解毒，使氣、營之間氣機展布，引熱外透，所謂“入營猶可透熱轉氣”。臨床研究表明，金銀花提取物可抑制多種致病菌，具有一定的抗炎止痛作用，可通過HMGB1/TLR4/p38 MAPK通路發揮膿毒癥調節免疫作用，具有促進白細胞和炎癥細胞吞噬的功能[16]。犀角清心涼血，玄參滋陰降火解毒，共解營分之毒。生地黃、麥冬清熱養陰生津，扶正以助正氣抗邪外出。由于膿毒癥患者多出現神志昏蒙等痰熱蒙閉神竅的表現，因此方劑中多用石菖蒲，其性溫，味辛、苦，具有芳香開竅、祛痰醒神之功。此外，通過中藥功效類別統計可知，溫病四大家治療膿毒癥多用清熱瀉火藥、清熱涼血藥、清熱解毒藥、補氣藥、補陰藥、清化熱痰藥、理氣藥、清熱燥濕藥、開竅藥、利水消腫藥，體現治療膿毒癥以清熱解毒涼血、益氣養陰生津為核心，輔以化濕祛痰、理氣開竅、利水消腫等治法。

關聯規則分析顯示，置信度及支持度最高的藥對是清熱涼血滋陰藥物生地黃與阿膠，3味藥組合前5項為知母→天花粉、金銀花，天花粉→知母、犀角，知母→天花粉、玄參，生地黃→白芍、麥冬，知母→天花粉、犀角。以清熱養陰之天花粉、知母出現次數最多，天花粉微苦微寒清泄，甘酸清潤；知母性寒味苦，具有清熱瀉火、生津潤燥功效。可見治療膿毒癥注重時時固護津氣，這是由于膿毒癥多出現邪熱耗傷正氣，導致陰津耗傷，毒熱蘊結的病機變化。

聚類分析可將高頻藥物聚為4組。其中組1為清營湯合白虎湯化裁而來，其中金銀花、淡竹葉輕透氣分之熱，石膏、知母、天花粉清瀉臟腑熱氣，兼養陰功效，玄參、犀角清營分之毒熱，針對膿毒癥營分熱盛者。劉一谷等[17]臨床觀察表明，清營湯能夠通過改變血液黏稠度，抑制血小板聚集，從而對膿毒癥患者凝血功能發揮調節作用。胡星星等[18]發現，白虎湯可明顯減輕膿毒癥患者炎癥反應，對免疫功能進行調節并保護器官功能。組2為黃連解毒湯化裁而來，其中黃連擅于清中焦之火，配竹茹清胃熱、化痰熱，黃芩可清上焦肺之火，梔子貫通三焦，引熱下行，針對膿毒癥氣分熱盛者。藥理研究表明，黃連、黃芩的有效成分黃酮類、環烯醚萜苷類及生物堿類具有很好的抗內毒素、抗炎、抗動脈粥樣硬化作用[19-20]。組3為甘露消毒丹化裁而來，其中苦杏仁宣通上焦、祛濕化痰，連翹清毒熱上攻，石菖蒲化濕醒神、悅脾和中，滑石利水滲濕，本組方藥宣上、化中、通下，針對膿毒癥熱中兼有濕氣者。組4為犀角地黃湯化裁而來，其中生地黃性味甘寒，養陰清熱、涼血止血，牡丹皮泄血中伏火、涼血散瘀，佐白芍、麥冬清熱養陰生津，以防熱毒耗傷正氣津液，甘草助清熱解毒之力并調和諸藥，針對膿毒癥熱毒深入血分的危急重癥患者。臨床研究表明，犀角地黃湯可通過降低膿毒癥患者血清白細胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α等多種炎癥介質和乳酸水平，從而減少患者的住院時間，降低病死率[21]。此外，人參、茯苓單獨聚為一類，人參大補元氣、復脈固脫，提高膿毒癥患者正氣以抵御邪氣深入；茯苓健脾祛濕，保護胃腸功能，體現扶正固本之法。

本研究通過數據挖掘對《中華醫典》溫病四大家治療膿毒癥醫案進行分析，明確其治療膿毒癥的中藥湯劑以清熱藥、補益藥為主，治法與膿毒癥病機“血瘀毒盛，正虛不足”相對應，以清熱解毒涼血、益氣養陰生津為核心，輔以化濕祛痰、理氣開竅、利水消腫等治法。膿毒癥氣分證可用黃連解毒湯加減，毒熱兼濕者可用甘露消毒丹加減，營分熱盛者可用清營湯合白虎湯加減，熱毒深入血分者可用犀角地黃湯加減，若病情入危、真臟受損可用人參等大補元氣、復脈固脫。此外，在溫病四大家治療膿毒癥醫案中，常隨癥配伍清熱豁痰之牛黃清心丸、清熱息風止痙之紫雪丹、芳香開竅辟穢之紫寶丹等丸劑。