基于“脾失健運(yùn)”探討運(yùn)脾法調(diào)節(jié)腸道菌群治療小兒厭食癥

何岳珍 ，陳靜 ，史正剛 李玉霞

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

小兒厭食癥（infantile anorexia，IA）是各年齡段兒童連續(xù)2個月以上出現(xiàn)食欲減退或消失、食量減少甚至拒食的一種消化功能紊亂性疾病，多發(fā)于1～6 歲，患病率約為1.05%[1]。兒童長期厭食可造成營養(yǎng)不良及多種維生素與微量元素缺乏，嚴(yán)重影響小兒的體格和智力發(fā)育。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，小兒臟腑嬌嫩、形氣未充，脾常不足，飲食不知自調(diào)，多種病因引起脾胃不和，脾之運(yùn)化失職，導(dǎo)致厭食。脾失健運(yùn)是本病的病機(jī)關(guān)鍵，“脾健不在補(bǔ)貴在運(yùn)”學(xué)術(shù)思想指導(dǎo)下的運(yùn)脾法是治療本病的基本方法[2]。腸道微生態(tài)是近年研究熱點(diǎn)，腸道菌群處理消化道食物，使機(jī)體從食物中獲取營養(yǎng)物質(zhì)和能量，屬中醫(yī)學(xué)“脾”藏象范疇，是脾主運(yùn)化功能發(fā)揮不可或缺的土壤和媒介[3]，腸道菌群平衡是“脾主運(yùn)化”功能正常的微觀體現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)是“脾失健運(yùn)”的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。筆者探討運(yùn)脾法調(diào)節(jié)腸道菌群治療IA的研究現(xiàn)狀，從腸道菌群角度為運(yùn)脾法治療IA提供理論依據(jù)。

1 脾失健運(yùn)是小兒厭食癥病機(jī)關(guān)鍵

脾為后天之本、氣血化生之源、五臟之母，“脾主運(yùn)化”是脾臟重要的生理功能，脾運(yùn)化水谷和水液，布散精微物質(zhì)充養(yǎng)人體五臟六腑、四肢百骸，維系機(jī)體健康。“脾氣健運(yùn)”指脾的運(yùn)化功能強(qiáng)健，則正氣充足，不易感受邪氣侵襲，即“四季脾旺不受邪”（《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》）；“脾失健運(yùn)”指脾主運(yùn)化功能減退、氣血虧虛，則正氣不足，百病叢生，故《脾胃論·脾胃腎衰論》有“百病皆由脾胃衰而生也”[4]。小兒脾運(yùn)化功能尚未健旺，而生長發(fā)育迅速，所需精微物質(zhì)較成人更為迫切，易為飲食所傷，脾運(yùn)失健、納化失和，常出現(xiàn)厭食、積滯等脾胃系病證[5]。

中醫(yī)古籍無“厭食”病名，多作為癥狀存在，歸屬于“脾胃病”“積滯”等病癥中，宋代以后出現(xiàn)與厭食類似的病名記載，如“不思食”“不嗜食”“不能食”“惡食”等[6]。歷代醫(yī)家認(rèn)為，脾胃功能與機(jī)體飲食情況密切相關(guān)，小兒脾胃調(diào)和則知饑欲食、食而能化，脾胃失和、運(yùn)化無力，則納食減少，甚則拒食。《靈樞·脈度》云：“脾氣通于口，脾和則口能知五谷矣。”《雜病廣要》有“脾不和則食不化，胃不和則不思食，脾胃不和則不思而且不化”。《脾胃論·脾胃勝衰論》有“脾胃俱旺，則能食而肥；脾胃俱虛，則不能食而瘦”。《小兒藥證直訣·虛羸》載“脾胃不和，不能食乳，致肌瘦”。《幼幼集成·食積證治》有“脾虛不運(yùn)則氣不流行，氣不流行則停滯而為積，或作瀉痢，或成痞，以致飲食減少”。由此認(rèn)為，脾失健運(yùn)是IA發(fā)生與發(fā)展的核心病機(jī)，飲食因素是關(guān)鍵病因，小兒脾胃薄弱，無論外感、內(nèi)傷因素均能損傷脾主運(yùn)化功能，脾失健運(yùn)，而致厭食。江育仁教授[7]臨床觀察300例IA患兒，通過分析病機(jī)證候發(fā)現(xiàn)，其中60.3%屬脾運(yùn)失健證，34.7%屬脾胃氣虛證，從而認(rèn)為IA的主要病理機(jī)制是運(yùn)化失健。國醫(yī)大師李玉奇認(rèn)為，IA是由于飲食或情志傷脾，脾胃運(yùn)化失司，食積不化所致[8]。汪受傳教授認(rèn)為，IA患兒脾虛表現(xiàn)不明顯，病機(jī)以脾運(yùn)失健為主，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)提出治療調(diào)脾助運(yùn)[9]。張士卿教授認(rèn)為，IA的病位主要在脾胃，病機(jī)關(guān)鍵是脾失健運(yùn)，治療應(yīng)遵《幼科發(fā)揮》“重在助運(yùn)，貴在中和”之旨，以調(diào)理脾胃、啟復(fù)轉(zhuǎn)運(yùn)之機(jī)為基本原則[10]。

2 腸道菌群失衡是小兒厭食癥重要特征

腸道菌群數(shù)量龐大、種類繁多，與宿主之間維持動態(tài)平衡，對人體發(fā)揮廣泛的調(diào)控作用。腸道菌群來源于后天，居于腸道之中，參與機(jī)體營養(yǎng)吸收、能量代謝、免疫應(yīng)答、腸黏膜屏障等多方面重要生理功能，與中醫(yī)學(xué)脾臟的生理功能高度一致，根據(jù)中醫(yī)藏象理論，從生理結(jié)構(gòu)及臟腑功能進(jìn)行分析，腸道菌群屬于中醫(yī)脾胃藏象體系，腸道菌群紊亂與脾胃疾病密切相關(guān)[11]。研究表明，腸道菌群可能是中醫(yī)“脾”的物質(zhì)基礎(chǔ)，而“脾”亦可能是維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)的重要前提，脾主運(yùn)化功能健旺與腸道菌群維持穩(wěn)態(tài)共同保障機(jī)體吸收、代謝營養(yǎng)物質(zhì)，腸道菌群平衡是“脾氣健運(yùn)”的重要體現(xiàn)，腸道菌群紊亂是“脾失健運(yùn)”的病理表現(xiàn)[12]。IA是小兒常見脾胃病，脾失健運(yùn)是核心病機(jī)，IA的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群紊亂密不可分。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，腸道菌群通過微生物?腸?腦軸調(diào)控機(jī)體神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多種信號通路影響宿主食欲[13]。腸道菌群的定植、組成和狀態(tài)可影響食欲調(diào)節(jié)激素（如胃饑餓素、膽囊收縮素、瘦素）的自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌，進(jìn)而參與食欲調(diào)控[14]。腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸通過刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放胰高血糖素樣肽?1、肽YY等胃腸道飽腹感激素，具有抑制食欲的作用[15]。腸道菌群還可產(chǎn)生與飽腹感調(diào)節(jié)激素相似的多肽，模擬飽腹感激素作用，促進(jìn)厭食發(fā)生[16]。李玉霞等[17]研究表明，IA模型大鼠各分類水平的OTU數(shù)量、豐富度指數(shù)Chao1和ACE及菌群多樣性均發(fā)生改變，具有外源化合物降解和代謝功能的菌群豐度明顯下調(diào)，具有多糖生物合成和代謝功能的菌群豐度明顯上調(diào)。陸韋等[18]研究發(fā)現(xiàn)，IA患兒腸道菌群與健康兒童有差異，擬桿菌屬Bacteroides增加，雙歧桿菌屬Bifidobacterium減少。黃瑤琴等[19]臨床觀察表明，使用微生態(tài)制劑治療IA療效確切，可增進(jìn)患兒食欲和食量，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂、改善腸道微生態(tài)環(huán)境有關(guān)。可見，IA和腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，腸道菌群失衡是其重要病理因素。

3 運(yùn)脾法是治療小兒厭食癥基本法則

“運(yùn)脾”之名最早見于南宋郭坦《十便良方》所記載“運(yùn)脾散”[20]，該方通中健胃消食，用于治療脾虛食積所致厭食、腹脹等。兒科鼻祖錢乙創(chuàng)立“以運(yùn)為補(bǔ)”之益黃散及“以運(yùn)助補(bǔ)”之異功散，開創(chuàng)了“運(yùn)脾法”之先河。明代醫(yī)家萬全首倡“脾常不足”學(xué)說，臨證重視調(diào)理脾胃，遣方用藥已有運(yùn)脾法的體現(xiàn)。清代張志聰《本草崇原》言“凡欲補(bǔ)脾，則用白術(shù)；凡欲運(yùn)脾，則用蒼術(shù)”，明確提出“運(yùn)脾”一詞。至20世紀(jì)70年代末，江育仁教授根據(jù)多年理論研究和臨證體會，提出“脾健不在補(bǔ)貴在運(yùn)”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)[2]，系統(tǒng)闡述了“運(yùn)脾”的內(nèi)涵，強(qiáng)調(diào)重視脾的運(yùn)化功能，調(diào)治小兒脾胃病首重“運(yùn)脾法”。朱丹溪《格致余論》云：“脾具坤靜之德，而有乾健之運(yùn)。”中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾不僅具有承載、受物的功能，還具有化物、輸布水谷精微的功能。運(yùn)脾法能解除脾困，舒展脾氣，順脾之所喜，去脾之所惡，恢復(fù)脾的正常運(yùn)化功能。運(yùn)脾法并不是一種獨(dú)立治法，凡補(bǔ)中寓消，消中有補(bǔ)，補(bǔ)不礙滯，消不傷正者，含有行、轉(zhuǎn)、旋、動之意的治法，均屬“運(yùn)脾法”范疇[7]。運(yùn)脾法在兒科應(yīng)用廣泛，近代醫(yī)家結(jié)合臨床實(shí)際，針對具體病情制定了運(yùn)脾化濕法、運(yùn)脾消積法、理氣運(yùn)脾法、益氣運(yùn)脾法、溫陽運(yùn)脾法、養(yǎng)陰運(yùn)脾法等具體治法。

《育嬰家秘》載：“脾不用事，其氣尚弱，乳食易傷，故曰脾常不足。”小兒為稚陰稚陽之體，脾氣未充，運(yùn)化力弱，脾易為飲食所傷而發(fā)病。“脾常不足”的生理特點(diǎn)決定了小兒對脾失運(yùn)化病證的易感性，最突出者為IA。江育仁教授采用運(yùn)脾法治療小兒IA，具有脾主運(yùn)化之理論基礎(chǔ)，符合小兒“脾常不足”的生理特點(diǎn)，切合IA脾失健運(yùn)的關(guān)鍵病機(jī)，臨床療效良好[21]。小兒脾胃以運(yùn)為常，運(yùn)則健，不運(yùn)則病，運(yùn)脾能消除影響脾運(yùn)的各種病理因素，恢復(fù)小兒脾主運(yùn)化的正常功能，納運(yùn)健旺、脾胃調(diào)和，才能保證IA患兒知饑欲食，食而能化，故運(yùn)脾法是治療IA的基本法則。江教授總結(jié)前賢論述，在運(yùn)脾藥的選用時首重蒼術(shù)[22]，該藥辛香開郁能解脾氣之郁，苦溫燥濕能疏脾濕之蘊(yùn)，芳香醒脾能舒脾運(yùn)之滯，辛溫扶陽能散脾經(jīng)之寒，通過燥濕、寬中、善行、開郁而達(dá)到運(yùn)脾的作用。在江教授學(xué)術(shù)思想基礎(chǔ)上，現(xiàn)醫(yī)者以運(yùn)脾為基本方法治療IA，遣方用藥多以蒼術(shù)為君，常配合益氣、健脾、化濕、消食及理氣等藥物。

4 運(yùn)脾法調(diào)節(jié)腸道菌群治療小兒厭食癥

中醫(yī)學(xué)“扶正祛邪”治法與現(xiàn)代微生態(tài)學(xué)“補(bǔ)充有益菌、減少有害菌”整體治療觀不謀而合。運(yùn)脾法體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)調(diào)整機(jī)體平衡，協(xié)調(diào)臟腑功能，健運(yùn)脾胃而充后天之本的特點(diǎn)。近年來，腸道微生態(tài)與中醫(yī)藥研究受到廣泛關(guān)注，腸道菌群在中醫(yī)藥治療過程中可能起到中間橋梁甚至靶點(diǎn)作用。基于“脾主運(yùn)化”理論的運(yùn)脾中藥及復(fù)方有助于調(diào)節(jié)腸道菌群，維持腸道微生態(tài)平衡，其作用機(jī)制主要與扶植有益菌生長、阻止有害菌生長、修復(fù)腸黏膜屏障、清除炎癥因子等有關(guān)。

益氣運(yùn)脾法多選用黨參、太子參、黃芪、茯苓、白術(shù)、山藥等藥物，補(bǔ)運(yùn)兼施，補(bǔ)而不滯，生化有源。研究表明，黃芪、黨參、白術(shù)等益氣健脾中藥可與機(jī)體內(nèi)腸道菌群相互作用，其中多糖是發(fā)揮功能的主要活性成分，能增加雙歧桿菌、乳酸桿菌等常見益生菌的數(shù)量，降低腸球菌、大腸埃希菌等有害菌的數(shù)量[12]。張丹丹等[23]研究發(fā)現(xiàn)，茯苓水提物能改善脾虛模型大鼠菌群失調(diào)，主要對不明梭菌屬unidentified Clostridiales、杜波西菌Dubosiella、Silvanigrella、擬桿菌屬Bacteroides有回調(diào)作用。黃文武等[24]研究表明，番瀉葉灌胃所致脾虛模型大鼠腸道菌群多樣性指數(shù)和相似性系數(shù)均顯著下降，四君子湯干預(yù)后可恢復(fù)正常。武妍琳等[25]研究表明，參苓白術(shù)散可調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)幼鼠菌群結(jié)構(gòu)，升高腸道菌群Shannon指數(shù)，增加擬桿菌門、厚壁菌門、疣微菌門豐度，降低變形菌門豐度。

運(yùn)脾消積法藥用山楂、雞內(nèi)金、神曲、谷芽、麥芽等，運(yùn)脾開胃，化食消積。李玉霞等[17]研究表明，以運(yùn)脾消積法為組方原則制備的小兒開胃增食合劑可恢復(fù)IA模型幼齡大鼠腸道菌群平衡，加強(qiáng)保護(hù)性菌屬的有益改變，減弱有害性菌屬的損傷改變。艾奎等[26]采用鹽酸林可霉素灌胃建立小鼠消化不良模型，利用16S rDNA高通量測序技術(shù)檢測腸道菌群多樣性，結(jié)果表明神曲消食口服液干預(yù)后小鼠腸道微生物多樣性指數(shù)升高，厚壁菌門Firmicutes豐度增加，變形菌門Proteobacteria 豐度降低，益生菌乳酸桿菌屬Lactobacillus豐度增加，有害菌巴氏桿菌屬Pasteurella豐度顯著降低。

運(yùn)脾化濕法以蒼術(shù)為主藥，藿香、佩蘭、薏苡仁等為常用之品，醒脾燥濕，恢復(fù)運(yùn)化。曾宏亮等[27]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方蒼術(shù)方（蒼術(shù)、薏苡仁等）能調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，降低腸球菌、腸桿菌菌落數(shù)，增加乳桿菌、雙歧桿菌菌落數(shù)，改善腸道微環(huán)境，增強(qiáng)腸黏膜屏障。蒼術(shù)苷A是蒼術(shù)的主要成分之一，Xu等[28]研究表明，蒼術(shù)苷A 能顯著降低脾虛模型小鼠厚壁菌門Firmicutes、脫鐵桿菌門Deferribacteres豐度及升高擬桿菌門Bacteroidetes豐度。

此外，理氣運(yùn)脾法常用陳皮、木香、枳殼等藥物，理氣導(dǎo)滯，開郁助運(yùn)；溫陽運(yùn)脾法常選炮姜、肉豆蔻、砂仁等藥物，溫運(yùn)脾陽，驅(qū)除陰寒；養(yǎng)陰運(yùn)脾法多用沙參、麥冬、白芍等藥物，清潤養(yǎng)胃，生津潤燥。朱杰等[29]研究表明，番瀉葉灌胃所致腹瀉模型小鼠腸道菌群失調(diào)，陳皮干預(yù)后腸道菌群多樣性指數(shù)恢復(fù)正常，其中門及屬水平優(yōu)勢菌種豐度明顯糾正。牧亞峰等[30]探討白芍總苷對腸道菌群失調(diào)大鼠的干預(yù)作用，結(jié)果表明白芍總苷能調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群組成及多樣性，降低厚壁菌門豐度，升高擬桿菌門豐度，降低腸道屏障通透性，改善腸黏膜屏障損傷。

5 結(jié)語

本文基于“脾失健運(yùn)”理論，闡述運(yùn)脾法是治療IA的基本方法，探討腸道菌群失衡是IA發(fā)病的重要特征，闡釋運(yùn)脾中藥及方劑對腸道菌群的作用，為IA辨治提供理論參考。目前中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物治療IA的機(jī)制研究尚不足，建議立足中醫(yī)理論，緊密結(jié)合臨床，建立公認(rèn)的病證結(jié)合模型，運(yùn)用多組學(xué)研究技術(shù)和手段，從腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能角度深入研究運(yùn)脾方藥的藥效作用機(jī)制，為運(yùn)脾法治療IA提供更充分依據(jù)。