尤昭玲運用“調膜十法”治療反復種植失敗子宮內膜因素臨證經驗

陳嘉明 ，劉芮 ，劉慧萍 邢敏 ，指導：尤昭玲

1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208； 2.湖南中醫藥大學第二附屬醫院，湖南 長沙 410208

尤昭玲主任醫師是湖南中醫藥大學教授，博士研究生導師，享受國務院政府特殊津貼專家，全國第四批老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，從事中醫和中西醫結合婦科相關工作40余年，對中醫藥協同輔助治療反復種植失敗（recurrent implantation failure，RIF）、體外受精胚胎移植術、不孕癥、卵巢早衰等婦科疑難病癥有獨特的診療思路，基于多年臨床經驗提出“時空論”[1]、“冰山論”[1]、“耕耘論”[2]、“子核論”[2]等學術理論。RIF是指不孕癥患者經歷多個體外受精（in vitro fertilization，IVF）或胞漿內單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）周期并移植了多枚優質胚胎而未發生胚胎種植或臨床妊娠[3]。隨著促排卵方案不斷完善和胚胎實驗室技術及條件不斷提高，IVF/ICSI周期的胚胎種植率、臨床妊娠率得到顯著提高，分別達到30%～40%、50%～60%[3]。但在進行IVF/ICSI 助孕治療中，RIF 發生率依然達到5%～10%，這也是影響臨床妊娠結局的重要因素之一。目前，國內外較為公認的是Coughlan等[4]提出的RIF定義：年齡小于40歲的不孕患者，經歷至少3次新鮮或冷凍移植周期，且累計移植至少4枚優質胚胎而未獲得臨床妊娠。研究表明，中醫藥介入輔助生殖領域時間雖短，但已取得初步成效[5]。根據RIF的癥狀，可將其歸屬于中醫學“不孕癥”“滑胎”范疇。臨床研究表明，通過運用中醫藥調節腎-天癸-沖任-胞宮軸的功能，可增加子宮動脈及子宮內膜血流灌注，改善子宮內膜容受性，從而提高RIF 患者胚胎種植率及臨床妊娠率[6]。尤教授基于提升胚胎著床率及臨床妊娠率的宗旨，提出促進胞宮內膜納精成胚、助胚著床、攝納胚胎、育成胎元的新思路及方法。筆者有幸跟診學習，現將其經驗總結如下。

1 主要病機

目前，RIF的發病機制尚不明確，病因尚未闡明，可能是單一因素或多種因素共同作用的結果。體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的成功主要是胚胎因素、子宮內膜因素及兩者之間相互作用的結果。近年來，隨著單細胞組學技術的發展，胚胎因素在種植中的研究取得了較大進展，根據國內外較為公認的RIF定義，可以認為引起RIF的關鍵原因在于子宮因素，亦不能完全排除胚胎因素的影響[7]。

尤師認為，RIF病機主要為脾腎虧虛、沖任不固，病位在胞宮，與肝、脾、腎等臟腑密切相關。《傅青主女科》曰：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也。”脾為氣血生化之源，脾主統血，補脾而能生血，脾旺則統攝有權，脾氣主升，氣升則能固攝胎元，血生則能濡養胎元。RIF主要原因之一是脾失健運，氣血生化無源，氣虛則失于固攝，血虛則失于溫養，脾土生化、承載、受納功能失常。腎主蟄藏，與生殖息息相關，腎氣充沛則沖任得養，易于納胎受孕，孕后胞脈固舉胎元有力，使胎無下墮之虞。RIF另一主要原因是腎中精氣虧虛，沖任固攝胎元無力，易致胚胎著床失敗。肝喜條達而惡抑郁，患者因RIF常心情受挫，肝氣郁結，沖任失和，致胞脈瘀阻，胞宮不寧，不利于胎元著床種植。尤師在中醫藥輔助治療RIF過程中，常采用健脾養膜法以種子、攝托系固法以安胎。

2 調膜十法

《類經·藏象類》有言：“女子之胞，子宮是也。亦以出納精氣而成胎孕者為奇。”胞宮為奇恒之腑，其生理功能為蓄藏精血，攝納精氣而孕育胎兒，法象大地，生養萬物。在中醫理論中，胞宮可涵蓋內生殖器官的所有功能。尤師認為，卵巢、卵泡、子宮、子宮內膜、膜-肌結合帶、輸卵管為維系女性生殖功能的六大生殖鏈終端[8]，一旦出現影響孕育的特殊因素，必然會在生殖鏈終端出現異變，并以“異因同癥”的臨證認知作為診療切入點。而子宮內膜為生殖鏈終端的重要環節之一，為影響RIF的關鍵因素。

尤師擅長運用陰道四維彩超（4D-TVCD）協助婦科疾病的診斷，初步構建了子宮內膜容受性綜合評估體系[8]，通過探查子宮內膜的均勻度、厚度、連續性、內膜蠕動情況、內膜下血流等級、子宮動脈血流阻力等聲像，動態分析對比正常子宮內膜聲像與異變聲像的差異特征，并將內膜異變的狀態歸為“病、壓、厚、薄、斷、缺、僵、亂、阻、失”十類，結合取類比象的中醫臨證思維，據變立法，融練出精準且具療效的“尤氏調膜十法”（見表1）。根據中藥藥性配伍成多組藥對，針對內膜異變十態，在尤氏調經方（柴胡、白術、當歸、烏藥、澤瀉、澤蘭、香附、茺蔚子、路路通、月季花、甘草等）基礎上隨態加減，寓補于通，功效理氣活血、宣脈散瘀，針對女性“多郁易瘀”的生理特性。

表1 尤氏調膜十法的含義及臨證藥對選擇

3 臨證心悟

尤師運用中醫藥輔助治療RIF目的是提高胚胎著床率與臨床妊娠率，以促進子宮內膜與胚胎之間的“協調、包容、兼容”為核心思想，通過調動子宮內膜的容受性，助胞宮攝納胎元，促進胚胎著床種植。

3.1 備孕周期前——調膜痼疾

備孕前，尤師提出首先要進行全面的病史采集，了解患者既往孕產史、月經史、既往病史及手術史、備孕期間相關檢查治療史（如既往促排卵監排治療情況及療效、輸卵管通暢度檢查、配偶精液檢查等）、婦科檢查，必要時完善相關檢查，結合病史、檢查結果及四診情況，辨證審因，綜合評估分析病因及預測后期治療成效，制定個體化的中醫藥輔助治療方案。

此階段目的在于針對六大生殖鏈終端存在的主要問題進行集中調理，以改善盆腔環境、增加子宮內膜容受性、改善卵巢功能，為進入備孕周期的調理打下良好基礎。目前RIF關鍵在于子宮因素[7]，故尤師運用中醫藥輔助治療時，主要從調理內膜著手，借助4D-TVCD評估子宮內膜情況、盆腔情況，運用“調膜十法”調膜痼疾；而卵巢功能與內膜生長息息相關，調理時亦兼顧，借助相關激素測定并配合“望眼識巢法”[9]評估卵巢功能，對于卵巢功能低下者，運用“調泡七法”[10-11]調泡養巢。

根據評估，主要有2種選擇方案[12]：對于生殖鏈終端中有多環節出現問題且或疾病日久深痼的患者，建議選擇第一種“先調后孕”方案，患者需工具避孕至備孕周期的月經來潮之前進行，以1個月經周期為1個療程，連續治療3個療程后再次評估。對于內膜有多種異變者，此方案宜分階段進行，先攻邪，后補益。第一種方案攻邪消癥，主要針對盆腔及內膜病變，此階段治療期間需嚴格避孕，根據4D-TVCD探查情況，臨證時在調經方的基礎上主要運用“調膜十法”之“療、松”二法加減扶正祛邪，其中穿插運用“動、撫、宣、潤”之法理氣宣絡撫膜，每個療程連續服藥21 d，并配合中藥外敷包（乳香、沒藥、艾葉、大血藤、虎杖、透骨草等）通絡溫胞，于月經來潮后，濕熱敷于下腹部及腰部，每日1～2 次，每個療程連用10～12 d，必要時可加用中藥灌腸配合中藥口服，內外合治以調理盆腔、胞宮內環境。進入下一階段前復查4D-TVCD評估，根據尤師提出的ER評估體系[8]，當存在子宮內膜菲薄[月經D11～14（周期28 d）＜6 mm、D17～22＜7 mm]，內膜厚薄差＞5 mm，內膜血流0級/1級，膜-肌結合帶不清/模糊/消失，宮腔容積＜2.5 cm3，深度＜30 mm，明顯粘連帶，內膜缺失，宮腔積血/積液，著床期內膜自宮底向宮頸蠕動/強蠕動，S/D、PI、RI大于正常值2倍，子宮動脈舒張期血流缺失，血管支數＜2，盆腔積液，輸卵管積水等情況時，不宜進行備孕及胚胎移植[13]，若4D-TVCD評估無上述情況，可進行下一階段。第二種方案扶正補益，護卵調膜，兼調卵巢功能與內膜生長，此階段治療期間可“邊調邊試孕”，需配合月經周期，在月經D1～6開始，主要運用十法之“斂、增、補、修”四法養膜強“床”，“動、撫、宣、潤”之法多采用花類藥物，性平質輕，貫穿其中，既可宣絡調膜，又可助卵泡宣散離巢，行經期以調經方為基礎加減，經后期在助膜經驗方（黨參、黃芪、白術、橘葉、百合、石斛、沙參、桔梗、肉蓯蓉、桑椹、覆盆子、菟絲子、蓮子、山藥、紫河車、月季花等）的基礎上隨證加減，此方補腎調沖，養泡助膜，既包含“調膜十法”中“增、補、修”法之意，又體現了“調泡七法”中增泡養泡之意。同時配合暖巢煲（黃芪、巴戟天、鐵皮石斛、黃精等），每7 d服1煲，每個療程連服2煲，燉烏雞、乳鴿、排骨等血肉有情之品同服，藥食同補，以補腎暖巢，改善卵巢功能。對于病因單純或檢查無明顯異常者，可直接選擇第二種方案“邊調邊試孕”，卵膜同調，為進入備孕周期后胚胎順利著床種植營造最佳環境，排除不良因素影響。

3.2 進入備孕周期——別類分步

進入備孕周期，尤師在對RIF患者進行中醫藥輔助治療時，采取“別類分步”的原則。通過別類，根據不同受孕方式對患者進行分類，并根據其妊娠后所表現的生理特性差異分而治之；通過分步，對患者實施著床前、著床后“兩步走”策略，借由“安胎二步法”[14-15]實現“容受”之宗旨。移植后著床前，以健脾為主，輔以補腎，通過健脾化生氣血精津以濡養內膜，改善內膜質量，以攝納、固托、濡養胚胎、胎元；著床后，則以補腎為主，輔以健脾，旨在通過培補腎中精氣以系固、滋育胚胎、胎元，分步治之，由此使中藥更加精準有效，以確保胚胎順利著床，提高妊娠率。

3.2.1 胚胎著床前——分類施治

對于RIF患者，尤師提出實施IVF-ET術當天或人工授精后，亦即胚胎著床前，便開始以健脾益氣為法的中醫藥輔助方案長膜養胚，促胚著床，可以降低輔助生殖技術助孕者生化妊娠的發生率，促進臨床妊娠。因人工移植的胚胎較生理周期提前3～4 d進入子宮，導致子宮內膜生長與胚胎發育不能同步，加之術中用藥對人體內分泌的影響，導致內膜薄且不具容受性，無法適時啟動窗口期，所移植的胚胎無法著床，反復以往而致RIF，故移植后著床前急宜促內膜生長，健脾助運以長膜納胎，輔以益腎以攝納胎元。

根據囊胚、鮮胚在體外培育時間不同，其進入人體內到植入著床所需的時間也有差異[16]，一般而言，囊胚較鮮胚在體外培育的時間長，移植后著床時間較鮮胚提前2 d，且著床率相對較高；人工授精者，因受精在體內進行，從受精卵發育到完全植入需12～14 d。針對不同類型的輔助生殖技術助孕方案，尤師基于受精卵發育、輸送、著床的時間規律而制定不同的中醫藥輔助方案（見表2），真正做到精準治療。

表2 不同輔助生殖助孕方案的中醫藥輔助分步施治方案

3.2.2 胚胎著床后——辨證用藥

對于接受現代輔助生殖技術助孕者，在測尿HCG陽性后，即胚胎著床后，開始實施納胎方案的第二步。通過辨證施藥用膳，以養胎安胎保胎。由于患者在接受輔助生殖技術進行超促排取卵或助孕時，天癸大量溢瀉，損耗腎之陰陽，腎之精血相對不足，《素問·奇病論篇》有“胞脈者，系于腎”。腎虛沖任損傷，必然胎元不固；脾虛則氣血生化乏源，而胎失濡養。因此，胚胎著床后，當以補腎為主，輔以健脾。

臨證時，一般以氣血虧虛、腎虛、血瘀、血熱等為病機要點，隨證加減，有出血者加黃芩炭、烏梅炭、血余炭等，腹痛者加炒白芍、炙甘草等，便秘者加菟絲子、肉蓯蓉等，口渴、心煩、夜寐欠安者加梔子、黃芩、蓮子心等。強調藥、膳、養結合，此階段過寒、過熱、過燥、滋膩、淡滲、有毒之品切忌服用。安胎過程中，囑患者避免劇烈運動、增加腹部壓力，盡量臥床靜養，3個月內切勿同房，注意飲食，礙胎之物切勿食用，避免感冒，調暢情志，保持大便通暢。

4 典型病例

患者，女，33歲。2020年8月22日初診。2次IVFET失敗后要求調理。行IVF-ET原因：①子宮條件差（肌瘤，內膜炎，粘連+4次手術+上環+取環，內膜缺損）。②盆腔內環境差（子宮內膜異位癥？盆腔積液）。③卵巢功能不良（卵巢儲備功能減退，內膜薄，卵泡長速慢）。④輸卵管因素（左側阻塞，右側不暢+傘端積液）。⑤宮頸因素（粘連+分離）。⑥配偶因素（弱精，pH值異常）。患者訴2019年11月在生殖中心以長方案行IVF-ET，取卵6個，受精5個，移植2個，移植后未著床。2020年5月于生殖中心行短方案IVF-ET，取卵2個，受精1個，移植后未著床。2020年7月在生殖中心再次行短方案，取卵4個，受精4個，因子宮出血已放棄移植，現余凍囊胚4枚，今前來就診希望調理以增加下次移植成功率。月經：13歲，5～6/25～26 d；末次月經：2020年8月6日，量少色黯，夾血塊，伴小腹墜脹，經前乳房脹痛。白帶可，納寐及二便正常。舌質紫黯，苔薄白，脈沉弦。目前采取避孕套避孕。既往曾于2018年11月、2019年3月、2019年7月因宮腔粘連3次行宮腔鏡下粘連松解手術+上環術，2019年11月9日行宮頸管粘連分離術+取環術。有子宮內膜異位癥，子宮小肌瘤病史。孕2產0，自然流產1次，稽留流產1次（末次妊娠2018 年9 月），均行清宮術。輔助檢查：2018年10月子宮輸卵管造影示左側輸卵管阻塞，右側輸卵管部分通暢，傘端周圍積液。2020年5月女性內分泌6項：促卵泡激素7.87 mIU/mL，黃體生成素2.83 mIU/mL，雌激素98 pg/mL，睪酮1.13 ng/mL（正常值上限1.08 ng/mL），催乳素32.55 ng/mL（正常值上限26 ng/mL），孕酮5.1 ng/mL。2020 年8 月20 日4D-TVCD（月經周期第15日）示：子宮大小正常，形態正常，子宮后壁肌層掃及12 mm×11 mm低回聲結節，考慮為肌瘤；子宮內膜欠清晰，居中，C型，厚約5 mm，回聲不均勻；內膜肌層結合帶回聲不清；左側卵巢32 mm×17 mm，右側卵巢29 mm×27 mm，可見一較大卵泡13 mm×8 mm；盆腔積液32 mm；子宮內膜容受性評估（1級血流，子宮內膜不規則蠕動，雙側子宮動脈血流阻力尚可）。

西醫診斷：不孕癥（繼發性），盆腔炎性疾病后遺癥，子宮肌瘤。中醫診斷：不孕癥，盆腔炎，癥瘕。辨證：氣滯血瘀證。治療：忌發物，測體溫，嚴格避孕（確定已避孕）。治以疏肝理氣、化瘀消癥為法。方用自擬調經方加減，配合“調膜十法”之“療”法，方藥如下：柴胡、路路通、荔枝核、烏藥、當歸、土貝母、土茯苓、石見穿、澤瀉、澤蘭、白芷、皂角刺各10 g，金銀花、連翹、白術、薏苡仁各15 g，甘草5 g。14劑，水煎，每日1劑，分2次服。盆炎丸2瓶，每日2次，每日10 g，口服。暖巢煲2煲，每7 d服1煲，燉烏雞、乳鴿、排骨等血肉有情之品，吃肉喝湯。

2020年9月5日二診、2020年10月10日三診：患者訴服藥后未有特殊不適，月經量色大致同前，血塊較前減少，下腹墜脹及乳房脹痛較前稍減，納寐可，二便調。治法：囑患者繼續避孕，忌發物，測體溫。守上方并加大消積散結之品。加用夏枯草、生雞內金各10 g以磨積散結，水蛭、土鱉蟲各5 g以噬瘤消癥。每個療程連續服藥21 d，水煎，每日1劑，分2次服。暖巢煲2 煲，每7 d 服1 煲，服法同前。中藥外敷包4個，于月經來潮后，每3 d 1個，每日早晚濕熱敷于下腹部20 min。

2020年11月7日四診：末次月經10月23日，量少，少許血塊，無下腹墜脹，腰酸，經期輕微乳脹，白帶少，同房時感陰道稍干澀，納寐可，二便調。復查4D-TVCD（月經周期第15日）示：子宮大小正常，子宮后壁肌瘤9 mm×6 mm；子宮內膜清晰，居中，B型，厚約8 mm，回聲不均勻；內膜肌層結合帶回聲欠均勻；左側卵巢31 mm×18 mm，卵泡14 mm×11 mm，右側卵巢26 mm×21 mm，盆腔積液11 mm；子宮內膜容受性評估（2級血流，子宮內膜無異常蠕動，雙側子宮動脈血流阻力尚可）。告知患者宮腔內環境基本達標，可以擇期再次進行移植。治法：忌發物，測基礎體溫。以補腎調沖，養泡助膜為法，方用助膜經驗方加減：黨參、黃芪、白術、橘葉、百合、石斛、沙參、桔梗、肉蓯蓉、桑椹、覆盆子、菟絲子各10 g，蓮子、山藥各15 g，蓮子心、月季花、紫河車（顆粒劑，另沖）、甘草各5 g。10劑，煎服法同前。暖巢煲2煲，每7 d 1個，服法同前。囑此后可按此方案繼續調理，如確定移植日期再次復診。

2020年12月28日五診：患者訴擬于2021年1月自然周期行凍胚移植。末次月經：12月13日，量少，色黯，少許血塊，乳脹，白帶可，納寐可，二便調。治法：忌發物，測基礎體溫。著床方：黃芪、白術、白芍各15 g，人參花、蓮子、石蓮子、菟絲子、桑寄生、山萸肉、烏梅各10 g，百合花、甘草各5 g。10劑，煎服法同前，移植當天始服，連服10 d。著床煲2煲，移植第2、5日各服1煲，服法同前。

2021年2月3日六診：末次月經2021年1月8日，1月22日行凍胚移植。移植第8日測尿HCG陽性，第12日抽血查HCG 773.2 mIU/mL，孕酮31.3 ng/mL，雌二醇293.9 pg/mL。現下腹稍不適，納寐可，二便調。生殖中心予黃體酮60 mg，肌肉注射，每日1次；戊酸雌二醇片（補佳樂）2片，每日2次，口服。治法：按生殖中心方案保胎治療。養胎方：山藥、桑寄生各15 g，黃芪、黨參、白術、紫蘇梗、山萸肉、葛根、菟絲子、陳皮各10 g，蓮須6 g，胎菊花、甘草各5 g。10劑，煎服法同前。養胎煲3煲，每5日服1煲，服法同前。囑其隨診安胎至孕三月。于2021 年10 月底剖宮產，母女皆安。

按：該患者妊娠失敗的因素較多。尤師分析，導致該患者發生RIF的原因如下：其一，以盆腔炎性疾病為主，包括子宮內膜粘連并分離術、盆腔積液、子宮肌瘤、子宮內膜容受性差、輸卵管炎等，綜合評估患者目前盆腔及子宮內膜狀態考慮暫不適宜移植，建議患者先避孕，根據患者中醫辨證以氣滯血瘀證為主，選用自擬調經方加減，配合“療”法調膜，采用石見穿、生雞內金、夏枯草以散結磨積消癥療肌瘤，金銀花、連翹以清熱解毒消內膜炎，水蛭、土鱉蟲、皂角刺噬瘕通絡療子宮內膜異位癥，澤瀉、澤蘭、白芷利水除濕配合白術、薏苡仁健脾利水療盆腔積液；其二，卵巢功能不良，導致卵泡長速慢、內膜薄等問題，患者在生殖中心已做相應內分泌治療，暫予配合暖巢煲補腎暖巢，改善卵巢功能。調經方為尤師根據女性“多郁易瘀”的生理特性擬定，患者藥后未訴特殊不適，可繼續守方并隨證加減。連續用藥3個月，患者復查4D-TVCD提示子宮內膜厚度連續性基本達標、盆腔急性炎癥得到控制，積液明顯減少、內膜容受性較前好轉，根據尤師ER評估體系評估宮腔內環境基本達標，可進行下一階段治療并試孕或擇期移植，治療原則為調理內膜與卵泡同步發育，兼調卵巢功能與內膜生長，使內膜達到能孕育的目標，且注意不能使用可能致畸的藥物（如土鱉蟲、水蛭等），治療以補腎調沖、養泡助膜為法，助膜經驗方主要以“增、補、修”為法，助內膜修復長養，且含“調泡七法”之意，促卵泡生長，調節卵巢功能。胚胎移植后，根據不同輔助生殖助孕方案確定中醫藥輔治方案，以助胚胎著床。

5 結語

近年來，高齡備孕及試管助孕呈增長趨勢，如何使胎元著床成孕并獲得臨床妊娠成為社會關注的熱點。臨床研究表明，中醫藥介入輔助生殖領域可獲得較好療效。尤師從中醫理論體系出發認識RIF，認為其病機是脾腎虧虛、沖任不固，借助4D-TVCD認識內膜異變十態，獨創“調膜十法”調膜痼疾，并根據不同受孕方式而發生RIF患者的不同生理特性，總結出施治方案，以提高胚胎著床率與臨床妊娠率為目的，提出中醫藥輔助治療子宮內膜因素RIF的新思路。