中醫治療痛風性關節炎相關作用靶點研究進展

袁都戶 ，郭會卿 ，曹玉舉 ，孟慶良

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450000； 2.鄭州中醫骨傷病醫院，河南 鄭州 450000；3.河南省中醫院，河南 鄭州 450000

痛風性關節炎（gouty arthritis，GA）是由嘌呤代謝紊亂導致單鈉尿酸鹽結晶沉積在關節滑囊、軟骨及周圍組織而引起的代謝性、無菌性炎癥反應性疾病。其臨床主要癥狀為高尿酸血癥、四肢關節炎癥損害，后期可伴發多種慢性疾病如糖尿病、高血壓等，嚴重者可致腎臟損害[1]。中醫治療GA在控制病情發展、減少復發和不良反應等方面有獨特效果。近年來開展了大量中醫治療GA靶點作用機制相關研究，茲綜述如下。

1 病因病機

GA 主要致病因子為單鈉尿酸鹽（MSU）結晶，MSU與高尿酸血癥直接相關，而高尿酸血癥由多種酶調節。當腺嘌呤脫氫酶（ADA）、鳥嘌呤脫氫酶（GDA）、黃嘌呤氧化酶（XOD）等活性受抑制后，尿酸生成被阻礙；當主要參與尿酸重吸收的尿酸鹽重吸收轉運子（URAT）1、人尿酸鹽轉運蛋白（hOAT）1、hOAT3及主要參與肝臟和腎臟對尿酸代謝的多藥物抵抗蛋白（MRP）4活性被抑制后，尿酸排泄功能受損，兩者共同導致體內尿酸升高而生成MSU[2]。MSU結晶可激活誘導NOD樣受體（NLR）、Toll樣受體（TLR）等關鍵介質[3]，其中NLR 與凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）相互作用，誘導并激活胱天蛋白酶前體（proCaspase）-1形成炎性小體[4]。白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α等其他活化的炎性細胞因子促進炎性介質表達，是急性痛風性關節炎（acute gouty arthritis，AGA）的主要發病機制[5]。此外，活化的炎性小體還可觸發炎癥級聯反應并將幼稚T細胞極化為促炎性Th亞群，進而增強炎癥反應[6-7]。目前西醫治療以抗炎和降尿酸為主[8]，抗炎藥物主要有秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質激素和生物制劑，且常聯合用藥以提高療效[9]；降尿酸藥物主要包括非布司他、別嘌醇及苯溴馬隆等[10]。這些藥物雖可快速改善臨床癥狀，緩解病情，但長期服用易致腹瀉、嘔吐等胃腸道不良反應，嚴重者可出現肝腎損害[11]。

GA屬中醫學“痹證”范疇。多因平素嗜食肥甘厚味、過量飲酒，致臟腑積熱，蘊久化為濁毒，加之外邪侵襲，濕熱痰瘀痹阻脈絡所致[12]。治以活血化瘀、清利濕熱、通絡止痛等，療效顯著，不良反應小[13]，其機制可能與增加抑炎因子的含量與表達、干預信號通路正常傳導、抑制關鍵酶活性等有關[14]。

2 中醫治療相關作用靶點

2.1 單味藥及提取物

2.1.1 抗炎止痛

牛膝具有補益肝腎、逐瘀通經、引火下行功效，其所含牛膝總皂苷主要通過抑制NLRP3及胱天蛋白酶（Caspase）-1表達，從而起到消炎鎮痛作用[15]。葛根素在治療GA過程中主要抑制TLR4，干預其信號通路傳導，達到減少血清IL-1β、TNF-α含量目的[16]。秦艽醇主要通過下調miR-34a、上調沉默信息調節因子1（Sirt1）表達，從而使Ac-p53蛋白表達上調、p53蛋白下調，且通過抑制炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β及丙二醛、超氧化物歧化酶（SOD）水平治療GA[17]。烏蘞莓的主要成分為木犀草素，可通過下調TLR/MyD88/核因子（NF）-κB通路減輕AGA炎癥反應[18]。短穗兔耳草中分離的黃酮類、環烯醚萜苷類、苯乙醇類等化合物，能通過調節TLR信號通路和NLR信號通路緩解GA臨床癥狀[19]。穿山龍治療GA大鼠模型實驗發現，大鼠體內TNF-α、IL-1β和IL-8含量減少，而谷胱甘肽過氧化物酶和總SOD活性增加[20]。虎杖乙醇提取物治療GA調控機制可能是NLRP3/ASC/Caspase-1軸，其通過干擾NLRP3 信號通路，抑制Caspase-1 活性和IL-1β產生[21]。姜黃素能有效改善MSU晶體誘導的GA癥狀，通過抑制NF-κB信號傳導和NLRP3炎性小體激活，進一步下調proCaspase-1、Caspase-1和IL-1β發揮作用[22]。

2.1.2 拮抗尿酸

土茯苓具有解毒利濕、通利關節功效，其有效成分為槲皮素、落新婦苷。槲皮素能經過多種機制形成槲皮素-XOD復合物，導致XOD構象發生變化，影響XOD催化功能，進而控制尿酸生成[23]；落新婦苷可抑制肝臟XOD活性，顯著降低血清尿酸含量[24]。虎杖和桂枝配伍可通過抑制肝臟XOD基因和蛋白表達，抑制高尿酸血癥大鼠尿酸水平，對降低尿酸有較高臨床應用價值[25]。黃芩苷對尿酸生成有特殊作用，通過分子對接分析和表面等離子共振技術研究發現，其對XOD具有較強抑制作用[26]。有研究表明，牛尾菜可能通過下調腎URAT1和葡萄糖轉運蛋白（GLUT）9水平上調OAT1，從而發揮降尿酸作用[27]。桑葚苷能下調高尿酸血癥小鼠GLUT9、URAT1 mRNA和蛋白水平，上調OAT1、有機陽離子和肉堿轉運蛋白mRNA和蛋白水平，可為高尿酸血癥伴腎功能不全患者尋找替代藥提供參考[28]。研究表明，車前子單體成分毛蕊花糖苷可通過抑制URAT1、GLUT9促進尿酸排泄[29]。薯蕷皂苷為山藥提取物，可通過下調GLUT9，上調OAT1、ABCG2表達干預高尿酸血癥，其代謝產物劍麻皂素可通過URAT1 途徑顯著抑制尿酸重吸收，增加尿酸排泄[30]。

2.2 中藥復方

中藥復方以多成分、多靶點作用在降尿酸、緩解AGA癥狀等方面具有獨特療效。三妙丸（蒼術、黃柏、牛膝）具有雙重降尿酸作用，通過抑制肝臟XOD減少尿酸生成和調節URAT1、hOAT1、hOAT3水平，減少尿酸重吸收和增加尿酸排泄[31]。研究表明，四妙丸（蒼術、黃柏、牛膝、薏苡仁）可通過逆轉草酸鹽所致URAT1、GLUT9 mRNA和蛋白水平，增強小鼠腎臟尿酸鹽排泄能力[32]。進一步研究表明，四妙丸可改善痛風導致的腎臟損傷，其機制可能與上調大鼠腎小球Sirt1蛋白水平，抑制NF-κB/NLRP3炎性小體活化，降低腎小球IL-1β水平有關[33]。此外，四妙丸有效成分對軟骨細胞促炎介質活化具有明顯抑制作用，并可抑制MSU誘導的軟骨細胞蛋白聚糖降解，有效抑制GA發作[34]。黃連解毒湯（黃連、黃芩、黃柏、梔子）可抑制源自不同LOX類花生酸生成物合成及一氧化氮產生和趨化因子基因表達，從而發揮消炎作用[35]。周麗雅等[36]通過動物實驗研究表明，丹溪疼痛湯（天南星、蒼術、黃柏、川芎、神曲、白芷、桃仁、防己、威靈仙、羌活、桂枝、紅花、龍膽）可能通過降低炎癥信號通路TLR4、MyD88表達，以及降低炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17 和Th17 細胞水平發揮抗炎鎮痛作用。康佳瑩等[37]研究表明，加味黃芪桂枝五物湯（黃芪、白芍、雞血藤、桂枝、當歸、川芎、生姜、牛膝、大棗）在治療GA 過程中發揮顯著作用，其可抑制NLRP3及IL-33表達，提高抑炎因子轉化生長因子-β1表達，減少血清炎癥因子水平。陳紹華等[38]采用動物實驗研究當歸拈痛湯治療AGA作用機制發現，該方能下調炎癥因子IL-1β、TNF-α、誘導型一氧化氮合酶mRNA表達，降低血尿酸濃度。段姮妃等[39]通過研究清熱通絡方對大鼠模型的作用機制，認為該方可抑制TLR2信號通路異常激活，能有效改善和緩解GA所致炎癥反應。郭玉琴等[40]研究顯示，加味宣痹湯抗炎機制可能是抑制AGA大鼠模型TLR4、MyD88及IRAK4介導的炎癥信號通路信號傳導，減少TNF-α、IL-1β等炎癥因子釋放。

2.3 中藥外敷

中藥外敷對GA具有效果顯著、簡單方便、不良反應小、患者適應性好等優點[41]。中藥外敷通過“三微調平衡”（即局部微作用、微刺激、微吸收）使藥物透皮起效[41]。段連香等[42]研究在西醫常規治療基礎上聯合二黃膏（大黃、梔子、芒硝、紅花、丁香、肉桂）治療AGA發現，其療效機制可能與介導炎癥因子下調有關，二黃膏主要成分大黃酸通過抑制靶向蛋白P38、PI3Kγ、JAK2，進而限制炎癥信號傳遞及下游蛋白表達，有效緩解AGA紅、腫、熱、痛等癥狀，降低患者血尿酸（UA）、白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）等因子水平，并能減輕關節積液、滑膜增生。二黃膏中梔子、芒硝等提取物能抑制A549細胞XOD活性、降低尿酸水平及增強網狀內皮細胞吞噬功能，在減輕炎癥反應方面有特殊作用[43]。王銘增等[44]研究梔黃止痛散（重用梔子、大黃）外敷在AGA治療中的作用機制發現，梔黃止痛散組UA、CRP、ESR、IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β水平均低于安康信組。李揚等[45]研究威柏膏（威靈仙、黃柏、蒼術、乳香、沒藥等）外敷對AGA模型大鼠關節滑膜組織炎癥反應作用發現，其機制為降低滑膜組織炎性小體的核心蛋白NLRP3及效應分子Caspase-1表達，從而有效減少其下游IL-1β前體向成熟IL-1β轉化，最終減輕關節滑膜炎癥反應。胡春平等[46]觀察通絡蠲痹湯聯合痛風外敷方（大黃、黃柏、黃連、白芷、紫草、乳香、沒藥、冰片、芒硝）對AGA臨床療效及血清炎癥因子影響，結果顯示觀察組患者關節腫痛、活動度及炎癥因子、CRP、ESR、UA水平改善時間明顯優于對照組。向珍蛹等[47]觀察雙柏散（黃柏、側柏葉、薄荷、大黃、澤蘭）外敷聯合針灸治療AGA臨床效果發現，該方可能通過拮抗炎癥因子、抑制炎癥細胞游走和減少血管通透性發揮抗炎作用，從而控制病情進展。陳興華等[48]研究金黃膏（大黃、黃柏、姜黃、白芷、制南星、陳皮、蒼術、厚樸、甘草、天花粉）外敷治療AGA臨床效果，結果表明金黃膏能降低血漿IL-1β和IL-8水平，抑制炎癥因子水平，緩解AGA癥狀。

2.4 針刺

針刺對GA臨床療效顯著且不良反應較少。臨床上，針灸治療GA多取三陰交、足三里、陰陵泉、阿是穴等，采用針刺、刺絡、火針等多種方式，其作用機制主要為抑制炎癥反應。譙童茜等[49]基于NLPR3炎性小體探討電針治療AGA作用機制，主要取穴“三陰交”“足三里”，結果表明，電針能通過降低組織蛋白酶B的活性，抑制其激活NLRP3炎性小體，從而減少IL-1β和IL-18生成。葉青等[50]研究三棱針刺血對GA患者炎癥因子水平的影響發現，該療法能降低IL-4、IL-10炎癥因子水平，且hs-CRP和UA恢復情況優于對照組，表明三棱針刺血能促進尿酸排泄，還可提高抗炎因子水平。研究表明，針刺“腎俞”“太溪”能下調腎臟URAT1和上調腎臟OAT1蛋白表達，從而降低尿酸水平[51]。孫霞等[52]觀察火針點刺放血對AGA模型大鼠滑膜組織炎癥因子含量影響發現，火針可通過刺激內分泌系統調節IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子水平，從而達到治療目的。盧翠娜等[53]研究火針治療AGA的作用機制發現，火針可抑制IL-β、NLRP3表達。謝麗琴等[54]研究結果表明，火針療法機制可能與抑制模型大鼠NLRP3活化及IL-1分泌有關。

3 小結

臨床上，針對GA不同時期可選擇合適的中藥及方法聯合治療，也可根據病情和個體差異調整藥物組分的種類和劑量。GA發作期的治療主要為控制病情發作，減輕患者痛苦，中藥可選擇對炎癥反應有靶點抑制作用的中藥組分，如直接抑制TNF-α、IL-1β和IL-8等炎癥因子生成，以及通過調節酶類和MAPK、TLR等信號通路發揮治療AGA作用；對無癥狀期和慢性期患者，主要降低體內尿酸水平，防止GA進一步發展，可選擇對尿酸合成和排泄有靶點抑制作用的組分，如抑制XOD活性，使尿酸生成減少，以及下調尿酸轉運蛋白URAT1、OAT4 等水平促進尿酸排泄。另外，可聯合外治法及針刺，最大程度發揮中醫治療的優勢。建議今后加強相關藥理學研究，探討中藥藥理、毒理作用的影響，確保臨床用藥安全有效，并結合現代醫學對GA深入研究，挖掘針對新靶點的藥物及組方，為GA治療提供更優的用藥選擇。