氣虛證與膜性腎病環磷酰胺治療后感染的相關性研究

杜怡然，李俠，劉玉寧，陳振杰，周靜威

北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是腎病綜合征常見病理類型之一[1]，其發病率占原發性腎小球疾病（primary glomerular disease，PGD）的23.4%，近年來發病率逐漸上升[2]。感染是MN患者常見的并發癥之一，嚴重感染是MN患者病情進展和死亡的主要原因。MN患者本身伴有低蛋白血癥、低血清IgG水平，加之免疫抑制劑及激素治療抑制固有免疫、細胞免疫和體液免疫，增加了條件致病菌、真菌、病毒等各類感染風險[3]。其中環磷酰胺方案最易誘發感染，但就其療效而言，環磷酰胺聯合激素仍為2021年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南推薦的一線方案[4]。對此，目前尚缺乏其他影響感染風險的因素研究，特別是中醫體質及證型的相關研究。研究表明，氣虛是感染性疾病發生的重要因素之一[5-6]。專家共識認為，MN屬本虛標實證，虛以（脾腎）氣虛為主，氣虛也是影響患者預后的重要因素[7-9]，環磷酰胺的使用會損傷正氣，進一步加重氣虛。本研究觀察使用環磷酰胺治療后MN患者感染的發生率、類型和風險因素，著重評估氣虛證與非氣虛證的證型因素是否影響感染風險。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2013年1月－2022年4月在北京中醫藥大學東直門醫院腎病內分泌科使用環磷酰胺方案治療的原發性MN患者。

1.2 西醫診斷標準

參考2021年KDIGO指南[4]及《腎臟病學》[10]制定MN診斷標準：①抗磷脂酶A2 受體抗體檢測陽性；②有腎病綜合征起病或血尿、蛋白尿、高血壓等腎損害臨床表現；③光鏡檢查顯示腎小球毛細血管袢基底膜病變，腎活檢提示IgG呈顆粒狀沿腎小球毛細血管袢分布，電鏡檢查顯示腎小球毛細血管袢基底膜上皮側見電子致密物沉積。

1.3 納入標準

①年齡18～85 歲，性別不限；②確診為MN；③2013年1月－2022年4月按照指南標準使用過環磷酰胺治療方案；④有完整病歷資料；⑤隨訪時間至少6個月。

1.4 排除標準

①檢驗數據嚴重缺失或失訪者；②繼發性MN患者、不典型MN患者等特殊類型；③合并腫瘤，嚴重的心臟、肝臟、呼吸、神經系統疾病患者；④合并使用其他免疫抑制劑及利妥昔單抗（RTX）患者；⑤環磷酰胺治療期間更改治療方案。

1.5 研究方法

1.5.1 病歷資料采集

收集患者首次使用環磷酰胺時的臨床基線特征、合并疾病、既往免疫抑制劑包括鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI）、霉酚酸酯（MMF）等藥物及RTX的數據，以及基線實驗室數據。此外，收集環磷酰胺應用的詳細數據，包括給藥方式、劑量、糖皮質激素應用情況。同時錄入年齡、性別、肌酐、體質量指數（BMI）、白蛋白、吸煙史以及刻下癥、舌脈等中醫辨證信息。

1.5.2 分組及隨訪

1.5.2.1 分組類型及依據

依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]氣虛證辨證標準，將患者分為氣虛證組與非氣虛證組。主證：氣短，乏力，神疲，脈虛。次證：自汗，懶言，舌淡。具備主證及次證各2項以上，即可納入氣虛證組，其他為非氣虛證組。

1.5.2.2 隨訪信息及方式

對出院患者進行電話隨訪，隨訪信息包括環磷酰胺應用情況（應用時間、給藥方式、劑量、是否合并使用糖皮質激素及其應用劑量），應用期間的感染情況（是否感染、感染時間、感染部位、感染治療方式、預后）。對多次入院患者或正在住院患者進行臨床資料及病歷回顧，查看其有無出現感染情況，綜合兩者結果進行分析。

1.5.3 感染定義和結果

采用HHS/NHI/NCI 常見不良反應事件評價標準（CTCAE）4.02版[12]定義感染并分級。感染分為1～5級，嚴重感染（SI）為3～5級，感染類型分為呼吸系統、泌尿系統、胃腸道系統和其他。本研究的主要終點事件是首次應用環磷酰胺后6 個月內感染的發生率。

1.6 統計學方法

采用SPSS26.0統計軟件進行分析。連續變量資料符合正態分布以±s表示，使用t檢驗進行組間比較；非正態分布以M（Q1，Q3）表示，使用非參數Wilcoxon 檢驗進行組間比較。分類資料采用例（%）描述，用卡方檢驗進行組間比較。對缺失具體數據進行估算。采用單因素Logistic回歸對影響因素進行初篩，包括年齡、性別、BMI、肌酐、白蛋白、氣虛證（是/否）、吸煙史（是/否）、合并疾病（是/否）和合并激素（是/否）作為協變量。將P＜0.05的因素納入多因素Logistic回歸模型，分析校正其他混雜因素后，研究氣虛證對MN使用環磷酰胺后發生感染的影響。結果以比值比（OR）及其相應的95%置信區間（CI）表示。P＜0.05表示差異有統計學意義。繪制受試者工作特征（ROC）曲線以評估不同風險因素對感染發生的預測價值。

2 結果

2.1 患者基線臨床資料特征

本研究共收集2013年1月－2022年4月在北京中醫藥大學東直門醫院住院期間使用過環磷酰胺治療的MN患者150例，排除繼發性MN 20例、合并腫瘤等其他嚴重系統疾病15例、臨床資料不完整者8例，共納入研究107 例。其中男性68 例（63.6%）、女性39 例（36.4%），平均年齡（54.7±14.6）歲，氣虛證組36例、非氣虛證組71例，一般資料見表1。2組年齡、性別、肌酐、白蛋白比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與非氣虛證組比較，氣虛證組平均年齡較非氣虛證組偏高，差異無統計學意義（P=0.085）；BMI更低（P=0.015）；合并高血壓者更少（P=0.054）；既往使用CNI類免疫抑制劑更多（P=0.046）；余合并疾病、吸煙史及使用激素方面2組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。共85例患者（79.4%）在使用環磷酰胺的同時應用了糖皮質激素（GC）。

表1 MN氣虛證與非氣虛證患者基線臨床資料

2.2 感染的發生率和類型

107例患者中，隨訪期間有34例患者（31.8%）出現感染，其中氣虛證組22例（64.7%），非氣虛證組12例（35.3%），差異有統計學意義（P＜0.001）。在出現感染的患者中30例患者（88.2%）在服用環磷酰胺同時接受了GC 治療。氣虛證組患者出現感染時19 例（86.4%）接受GC治療，非氣虛證組患者出現感染時10例（83.3%）接受GC治療。泌尿系統感染、呼吸系統感染、胃腸道感染是2組常見的感染類型。氣虛證組內泌尿系統感染9 例（40.91%），呼吸系統感染7 例（31.82%），胃腸道感染4例（18.18%）；非氣虛證組內泌尿系統感染7 例（58.33%），呼吸系統感染3 例（25.00%），胃腸道感染1例（8.33%）；氣虛證組1例（9.09%）、非氣虛證組1例（8.33%）出現了外耳道感染、真菌感染，見圖1。根據CTCAE 4.02版，SI共10例，2組各5例，氣虛證組SI 4級2例、SI 5級3例，非氣虛證組SI 3級2例、SI 4級2例、SI 5級1例。

圖1 MN氣虛證組和非氣虛證組環磷酰胺治療后感染類型分布

2.3 感染的預測因素

單因素Logistic回歸分析評估首次使用環磷酰胺后感染的預測因素，其中年齡、性別、氣虛證、白蛋白在首次使用環磷酰胺后6個月內顯著影響感染的發生。見表2。

表2 環磷酰胺使用后感染預測因素的單因素Logistic回歸分析

對上述可能與感染相關的因素納入多因素Logistic回歸分析，經多因素Logistic回歸分析模型校正，性別、氣虛證、白蛋白在首次使用環磷酰胺后6個月內顯著影響感染。見表3。

表3 環磷酰胺使用后感染預測因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 各因素對并發感染的預測價值

ROC曲線分析顯示，證型（氣虛與否）對并發感染的預測價值最高，ROC 曲線下面積（AUC）值為0.728[P＜0.05，95%CI（0.619，0.836）]。白蛋白對并發感染的預測價值較低，AUC 值為0.339[P＜0.05，95%CI（0.238，0.440）]。性別與年齡對感染均有預測價值，AUC 值分別為0.599[P=0.60，95%CI（0.482，0.717）]、0.617[P=0.52，95%CI （0.502，0.732）]。見圖2。

圖2 不同基線因素對環磷酰胺治療后發生感染的預測價值

3 討論

目前，MN使用免疫抑制劑后感染的相關報道較多[13-16]，如諾卡菌感染、煙曲霉菌感染等，涉及多部位感染，尤以肺部感染為主。其中使用環磷酰胺后引起的感染類型較多，發生機制較復雜，發生率及嚴重程度個體差異較大。環磷酰胺是一種傳統的烷基化藥物，常用于治療免疫介導的腎小球疾病，其可通過對增殖的淋巴細胞產生細胞毒作用來抑制免疫，進而延長疾病緩解期，降低復發風險[17]。近年研究顯示，基因對環磷酰胺不良反應的發生存在較大影響，相關基因包括細胞色素P450、谷胱甘肽巰基轉移酶GST多態性、乙醇脫氫酶ALDH多態性等，直接影響人體對環磷酰胺的減毒作用[18]。

根據MN的臨床表現，可將其歸屬于中醫學“水腫病”“水氣病”“尿濁”等范疇[19]。中醫學認為，其病位主要在脾、肺、腎三臟，屬本虛標實，本虛為脾、肺、腎三臟受損致氣（陽）虛，標實為營衛失調，氣血津液不循常道而行，產生瘀血、痰濕等病理產物，根據其臨床表現可各有側重，但本虛貫穿始終，是發病根本原因[20]。陳以平教授認為，本病多系先天稟賦異常，脾腎柔弱，后天調攝失宜，中年后體質漸衰，脾腎氣虛[21]。劉寶利[22]認為，腎小球疾病患者存在正氣虧虛之本，腎氣不固，精微下泄，故多見蛋白尿、血尿。環磷酰胺為免疫抑制劑，中醫認為屬“藥毒”，可傷及脾胃，脾胃不足則水谷不化，進而周身失養，同時“藥毒”也可直接耗傷氣血陰津，導致氣血陰陽失調，正氣益虛。因此，MN患者使用環磷酰胺后會導致氣虛進一步加重，體質偏氣虛者尤甚。

《素問·刺法論篇》有“正氣存內，邪不可干”，《素問·評熱病論篇》有“邪之所湊，其氣必虛”。氣為構成人體的最基本物質，是人體生命活動之本源，《靈樞·決氣》言：“上焦開發，宣五谷味，熏膚、充身、澤毛，若霧露溉之，是謂氣。”氣具有推動、溫煦、防御、固攝與氣化等作用。氣虛則諸作用減退，導致臟腑組織機能衰退，衛外之力不固，是疾病形成的內在基礎。氣虛之人更易發生感染性炎癥[23]，“虛”是炎癥的重要影響因素之一，氣虛之人正邪相爭無力，故無明顯炎癥反應，一者邪氣潛伏出現反復感染，二者因癥狀不顯著而延誤診斷及治療導致進展為慢性感染。

本研究回顧性分析了107例使用環磷酰胺治療后的MN患者，評估氣虛證對使用環磷酰胺后出現感染的影響。其中氣虛證組36例，非氣虛證組71例，10例患者出現了CTCAE 3級及以上的SI。氣虛證組較非氣虛證組的感染人數更多，且氣虛證組呼吸系統感染占比較高。2組基線臨床特征比較顯示，氣虛證組肌酐含量更高，而感染患者肌酐水平也略高于非感染患者。土耳其一項針對環磷酰胺治療腎小球疾病后以病毒感染/死亡為終點的研究也報告了類似的結果[24]，隨訪期間43例患者中有10例達到終點，基線肌酐顯示出臨床意義。本研究評估了白蛋白在MN患者使用環磷酰胺治療并發感染中的預測價值，基線臨床特征顯示氣虛證組白蛋白水平顯著低于非氣虛證組，感染患者白蛋白水平也顯著低于非感染患者。血清白蛋白是臨床診斷重癥感染的常用指標之一，其水平變化與感染嚴重程度存在明顯相關性[25]，目前已被廣泛應用于類風濕關節炎、潰瘍性結腸炎、糖尿病足潰瘍患者骨髓炎[26-28]等感染疾病的預測。此外，本研究顯示，年齡與性別也對感染有預測價值，老年人與女性有更高的感染風險。老年期是人體正氣相對不足，此年齡階段氣虛體質較易出現，為人體生命發展的自然規律，《靈樞·天年》載：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始滅，目始不明；六十歲，心氣始衰，善憂悲，血氣懈惰，故好臥；七十歲，脾氣虛，皮膚枯；八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤；九十歲，腎氣焦，四臟經脈空虛；百歲，五臟皆虛，神氣皆去，形骸獨居而終矣。”而女子因經帶胎產，耗血傷津，氣血不足，更易出現氣虛體質。

綜上，本研究通過多因素Logistic回歸分析模型發現，氣虛證可以影響環磷酰胺使用后感染的發生率，是原發性MN患者使用環磷酰胺后發生感染的獨立危險因素，為感染的發生提供了預測因素。同時發現，較低的基線白蛋白水平也與MN使用環磷酰胺后感染的風險相關，性別與年齡也是感染發生的相關影響因素，可為臨床中西醫結合治療MN預防感染事件提供一定參考。本研究作為回顧性單中心研究，樣本量較小，結論的有效性有待今后多中心、大樣本、隨機對照研究證實，還需進一步評估復方磺胺甲噁唑片及中藥益氣藥對降低MN患者免疫抑制劑治療后感染的效果。