FIB-4、sST2水平與心力衰竭及其嚴重程度的相關性分析

陶學嬌?盧均坤?陳嘉輝?高玉進

【摘要】目的 探討肝纖維化指數-4（FIB-4）、可溶性生長刺激表達基因2蛋白（sST2）水平與心力衰竭（心衰）及其嚴重程度的相關性。方法 選取114例心衰患者作為心衰組，選擇同期健康人群38名為對照組。比較2組一般情況及FIB-4、sST2表達水平的差異。按照NYHA心功能分級將心衰患者分為Ⅱ～Ⅳ級，根據LVEF水平分為射血分數降低的心衰（HFrEF）、射血分數保留的心衰（HFpEF）和射血分數中間值的心衰（HFmrEF）。比較各組FIB-4和sST2水平，繪制FIB-4和sST2及兩者聯合檢測對心衰診斷價值的受試者操作特征（ROC）曲線并進行分析。結果 心衰組FIB-4水平高于對照組，其中心功能Ⅳ級患者FIB-4水平高于Ⅱ級和Ⅲ級患者（P均< 0.01），Ⅱ級和Ⅲ級患者比較差異無統計學意義（P > 0.05）。心衰組sST2水平高于對照組，其中心功能Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級的患者sST2水平比較差異均有統計學意義（P均< 0.05）。不同類型心衰患者FIB-4、sST2水平總體分布差異均有統計學差異（P均<

0.05）。ROC曲線分析顯示，FIB-4診斷心衰的曲線下面積（AUC）為0.784，sST2診斷心衰的AUC為0.910，兩者聯合診斷心衰的AUC為0.922，均高于單獨診斷（P均< 0.001）。結論 心衰患者FIB-4和sST2水平高低與心衰及其嚴重程度、分型密切相關，兩者聯合診斷心衰比單獨診斷價值更高，對于心衰的診治和評估預后具有重要意義。

【關鍵詞】心力衰竭；FIB-4；sST2；LVEF；診斷

Study the correlation of FIB-4 and sST2 levels with heart failure Tao Xuejiao△， Lu Junkun， Chen Jiahui， Gao Yujin. △Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China

Corresponding author，Lu Junkun， E-mail： ljkuuu@163.com

【Abstract】Objective To investigate the correlation between hepatic fibrosis index-4 （FIB-4） and soluble growth stimulating gene 2 protein （sST2） with the incidence and severity of heart failure. Methods 114 patients with heart failure were selected in the heart failure group and 38 healthy controls in the same period were assigned into the control group. The differences in general conditions and the expression levels of FIB-4 and sST2 were compared between two groups. According to the NYHA cardiac function classification， all patients with heart failure were divided into grade Ⅱ-Ⅳ. According to the left ventricular ejection fraction （LVEF）， they were divided into heart failure with decreased ejection fraction （HFrEF）， heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF） and heart failure with median ejection fraction （HFmrEF）. The levels of FIB-4 and sST2 were compared among all groups， and the receiver operating characteristic （ROC） curves of FIB-4 and sST2 and their combination and heart failure specificity were drawn. ResultsAccording to the New York Heart Association （NYHA） classification， the levels of FIB-4 in patients with heart failure were higher than those in healthy controls， and the levels of FIB-4 in grade Ⅳ patients were higher compared with those in grade Ⅱ and Ⅲ counterparts （all P < 0.01）， whereas no significant difference was observed between gradeⅡand grade Ⅲ individuals （P > 0.05）. Significant differences were found in the levels of sST2 among grade Ⅱ， grade Ⅲ and grade Ⅳ groups （all P < 0 05）. There were statistical differences in the overall distribution of FIB-4 and sST2 among patients with heart failure of different types （P < 0.05）. The ROC curve showed that the area under the ROC curve （AUC） of FIB-4 in the diagnosis of heart failure was 0.784， the AUC of heart failure diagnosed by ST2 was 0.910， and the AUC of these two combined in the diagnosis of heart failure was 0.922， and the specificity was higher than that of either single diagnosis （both P < 0.001）. Conclusions FIB-4 is related to the grading of cardiac function， and the level of sST2 is positively correlated with NYHA and LVEF classification. The combination of FIB-4 and sST2 yields higher specificity in the diagnosis of heart failure and can be utilized to evaluate the severity of heart failure， which is of great significance for the diagnosis， treatment and prognosis of heart failure.

【Key words】Heart failure； FIB-4； sST2； LVEF； Diagnosis

心力衰竭（心衰）常致外周循環淤血和臟器灌注不足，因此，患者常會出現肺、肝、腎等器官功能受損，終末期心衰治療效果不佳，容易產生不良反應，且醫療費用較高，所以如何能早期診斷心衰并進行干預，有效逆轉心室重構并改善預后極其重要［1］。肝纖維化指數-4（FIB-4）被認為是肝纖維化的標志物，被應用于檢測病毒性肝炎、HIV和非酒精性脂肪性肝病患者的肝纖維化，近年越來越多被應用于心衰領域。據靳之等［2］研究顯示FIB-4越高，射血分數降低的心衰（HFrEF）患者預后越差。而張麗偉等［3］研究表明高FIB-4的射血分數保留的心衰（HFpEF）患者不良心血管事件發生風險較高。目前的研究相對較少，且結果并不一致，所以需要更多的研究來深入探討FIB-4和心衰之間的關系。此外，可溶性生長刺激表達基因2蛋白（sST2）與心衰嚴重程度密切相關，與腦鈉肽相比，穩定性更高，受年齡、腎功能和肥胖等因素影響小，可作為心衰和心肌梗死的重要預后因子，具有重要臨床意義［4］。本研究通過對比114例心衰患者與同期健康人群FIB-4和sST2水平的差異，分析心衰患者FIB-4和sST2水平與疾病嚴重程度、心衰類型的關系，并分析其聯合應用的優勢和局限性，為心衰的臨床診斷和治療提供參考。

對象與方法

一、研究對象

樣本量估算按公式計算出心衰組114例，對照組38例，樣本總量為152例。選取廣州中醫藥大學附屬湛江第一中心醫院心內科2021年1月至2022年12月心衰住院及門診患者114例為心衰組，均符合中華醫學會心血管病分會推薦的心衰臨床評定標準。心衰組男66例、女48例。NYHA心功能分級：Ⅱ級57例，Ⅲ級32例，Ⅳ級25例。114例按LVEF分為HFrEF 49例，射血分數中間值的心衰（HFmrEF）20例，HFpEF 45例。

納入標準：①符合中國2018年心力衰竭指南LVEF分類和診斷標準；②年齡≥18歲；③NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；④臨床資料完整。排除標準：①確診合并肝膽相關疾病；②合并嚴重腎功能不全；③合并惡性腫瘤；④合并嚴重感染性疾病、自身免疫性疾??；⑤合并失血性貧血以及其他各種類型的血液系統疾??；⑥近期內使用影響免疫活性、具有肝損害、骨髓抑制的藥物。

另納入同期健康人群38名為對照組，男19名、女19名。2組年齡、性別等一般資料比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），具有可比性。見表1。本研究符合世界醫學協會《赫爾辛基宣言》要求。所有研究對象均知情同意，并經過醫院倫理審批（倫理號：202023）。

二、檢測方法

所有入選者均詳細記錄病史（包括高血壓、糖尿病及高脂血癥等）、癥狀、體格檢查，相關實驗室檢查均為2組入院時及門診進行，使用血液分析儀檢測血小板數（PLT），使用膠乳增強免疫比濁法測定2組AST、ALT水平，使用化學發光免疫分析法檢測sST2。FIB-4 =［年齡（歲）×AST（U/L）］ /［PLT（×109 /L）×］。

三、統計學處理

采用SPASS 26.0統計學軟件。符合正態分布計量資料用表示，若方差齊選擇兩獨立樣本t檢驗，若方差不齊選擇兩獨立樣本t′檢驗。不符合正態分布用中位數（下四分位數，上四分位數）即M（P25，P75）表示，比較采用兩獨立樣本秩和檢驗，多組間比較選擇Kruskal Wallis檢驗，并使用Bonferroni方法進行兩兩比較。計數資料以率（%）表示，比較采用χ 2檢驗。繪制FIB-4和sST2及兩者聯合的受試者操作特征（ROC）曲線圖，比較曲線下面積（AUC）。P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、研究組和對照組一般資料比較

心衰組和對照組年齡、性別、BMI、心率、收縮壓、舒張壓、合并高血壓、合并高脂血癥、血糖、血紅蛋白、紅細胞、白細胞、PLT水平比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。2組LVEF、N-端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、ALT、AST、FIB-4、sST2水平比較差異均有統計學意義（P均< 0.05）。見表1。

二、不同心功能、類型的心衰患者FIB-4和sST2水平比較

對照組FIB-4水平與心衰組心功能Ⅲ級和Ⅳ級的患者FIB-4水平比較差異均有統計學意義（P

均< 0.01），與心功能Ⅱ級患者的FIB-4比較差異無統計學意義（P > 0.05）。心衰組不同NYHA心功能分級患者的FIB-4水平總體分布差異有統計學意義（H = 54.40，P < 0.01）；其中Ⅱ級和Ⅳ級、Ⅲ級和Ⅳ級的患者FIB-4比較差異均有統計學意義（P均< 0.01），Ⅱ級和Ⅲ級的患者FIB-4比較差異無統計學意義（P > 0.05）。

對照組sST2水平與心衰組心功能Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級的患者sST2水平比較差異均有統計學意義（P均< 0.01）。心衰組不同心功能患者的sST2水平總體分布比較差異有統計學意義（H = 71.250，P < 0.01）；其中Ⅱ級和Ⅲ級、Ⅱ級和Ⅳ級、Ⅲ級和Ⅳ級的患者sST2水平比較差異均有統計學意義（P均< 0.05）。見表2。

不同類型心衰患者FIB-4水平總體分布存在著統計學差異（H = 9.01，P = 0.01）；其中HFrEF和HFpEF患者FIB-4比較差異有統計學意義（P = 0.02），HFrEF和HFmrEF、HFpEF和HFmrEF患者FIB-4比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。不同類型心衰患者的sST2水平總體分布比較差異有統計學意義（H = 20.568，P < 0.01）；其中HFrEF和HFmrEF、HFrEF和HFpEF患者sST2水平比較差異均有統計學意義（P均< 0.01），HFmrEF和HFpEF患者sST2比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

三、FIB-4和sST2及兩者聯合檢測對心衰診斷價值

FIB-4診斷心衰的AUC為0.784 ［95%CI （0.709，0.859）］，靈敏度為0.623，特異度為0.868，截斷值為1.621；sST2診斷心衰的AUC為0.910 ［95%CI（0.862，0.957）］，靈敏度為0.798，特異度為0.947，截斷值為13.12；兩者聯合診斷心衰的AUC為0.922［95%CI（0.878，0.965）］，高于單獨診斷（P均< 0.001）。見圖1。

討論

FIB-4是一種簡單、快速、經濟的非侵入性評估肝纖維化程度的指標，通過年齡、AST、ALT和PLT四個因素的計算得出［5］。雖然FIB-4主要用于評估肝纖維化程度，但近年來的研究表明，FIB-4指標值與心衰的發生和發展密切相關［3］。

心臟與肝臟之間存在著病理聯系。急慢性心衰均可引起肝臟充血和灌注不足，尤其是長期持續慢性心衰可引起肝纖維化、我們稱為心源性肝硬化，使尿鈉排泄減少，體液潴留和動脈硬化，嚴重損害左心室舒張功能。

我們研究發現FIB-4水平在心衰組與對照組比較差異有統計學意義，說明心衰患者存在著一定程度的肝損傷。心衰患者隨著心衰程度加重，肝損傷也更加嚴重，這可能與心衰程度加重導致的肝淤血程度加重有關。心衰時心臟輸出量不足以滿足肝細胞的代謝需求時，肝細胞會出現缺氧性壞死；心臟舒張功能障礙時血液回流受阻，肝淤血中心靜脈壓的升高也會導致肝細胞萎縮和肝竇周水腫，同時肝竇中較高的靜水壓還會使小葉中心肝細胞壞死、AST的清除受損，導致肝纖維化和預后不良［5-6］。另外還可能與炎癥反應、心肌纖維化、血栓形成等心衰發病機制有關。有研究顯示，FIB-4可以幫助預測心衰發生的可能性，且FIB-4升高與各種心衰病因患者的病死率有關［7-8］。

我們研究發現，sST2水平隨著心功能分級不同而呈現差異性，心功能越差，sST2水平越高。生長刺激表達基因2蛋白（ST2）被發現于受生長刺激的成纖維細胞中，是IL-1受體/Toll樣受體超家族的成員，主要分為sST2和跨模型ST2（ST2L）。研究表明sST2 作為“誘餌受體”，與ST2L競爭結合IL-33削弱IL-33/ST2L軸對心臟的保護作用［9］。IL-33和ST2L結合能夠抑制心肌細胞肥大和纖維化，起到保護心臟的作用。在心肌受到損傷的過程中，有大量sST2產生，sST2作為競爭性受體與ST2L競爭結合IL-33，可以阻斷IL-33/ST2L的心血管保護等生物學作用。sST2水平的升高可以誘導心肌細胞凋亡和纖維化、促進心肌細胞的肥大和心肌重構，從而使心臟功能受損，加重心衰。在2018年的中國心衰指南中說也明sST2是反映心肌纖維化、炎癥、氧化應激的標志物，有助于心衰患者的危險分層和預后評估［10］。

本研究結果表明，隨著心功能分級升高，FIB-4和sST2水平也升高，表明這兩個指標可用于評估心衰的疾病嚴重程度。雖然腦鈉肽水平能很好反映心衰的嚴重程度，但這種動態變化隨著心衰癥狀好轉而降低，不能真正反映心臟重構及纖維化程度，sST2水平更與心肌纖維化程度密切相關。在心肌梗死后的患者中也檢測到高水平的sST2，其結果與心肌缺血程度和反映心臟功能的參數呈正相關［11-12］。通過進一步分析發現，按照不同LVEF水平分型的心衰其FIB-4和sST2水平有所不同，3組總體分布有統計學意義，HFrEF組、HFpEF組患者FIB-4、sST2水平較高，HFmrEF組FIB-4、sST2水平較低，考慮可能與樣本量較少、病例選擇有關。為了更深入地研究FIB-4和sST2與心衰中的應用價值，我們采用ROC曲線分析，發現FIB-4、sST2兩者聯合診斷心衰的價值優于單獨診斷，這表明FIB-4和sST2兩者聯合應用對于心衰的評估具有重要意義?？傊?，FIB-4和sST2水平高低與心衰及其嚴重程度、分型密切相關，兩者聯合應用在心衰的診斷中有潛在的價值。然而，本研究存在樣本量較小、沒有長期追蹤患者預后等局限性，需要進一步開展研究予以驗證。

參 考 文 獻

［1］ 劉永輝， 孟嘉天， 孟自力， 等. 大鼠異位心臟移植對心臟減負荷模型制作的價值. 新醫學， 2022， 53（3）： 193-198.

［2］ 靳之， 沈德良， 上官佳紅. FIB-4指數在射血分數降低型心力衰竭患者預后評估中的應用. 河南醫學研究， 2020， 29（13）：2328-2330.

［3］ 張麗偉， 李曉丹， 趙赫， 等. 射血分數正常心力衰竭患者Fibrosis-4指數與右心室功能及預后的相關性研究. 現代檢驗醫學雜志， 2022， 37（2）： 167-172.

［4］ 郭麗， 王露露， 張麗， 等. 關于心力衰竭標志物研究的進展. 心血管康復醫學雜志， 2019， 28（2）： 251-256.

［5］ Alvarez A M， Mukherjee D. Liver abnormalities in cardiac diseases and heart failure. Int J Angiol， 2011， 20（3）： 135-142.

［6］ So-Armah K A， Lim J K， Lo Re V， et al. FIB-4 stage of liver fibrosis predicts incident heart failure among HIV-infected and uninfected patients. Hepatology， 2017， 66（4）： 1286-1295.

［7］ 張琦， 張榮成， 姚佑楠， 等. 肝臟纖維化程度評分在住院心力衰竭患者風險評估中的應用. 中國循環雜志， 2019， 34（8）： 796-802.

［8］ 聶流暢， 李秀芩， 李紹冰. 肝纖維化-4指數評價心力衰竭預后價值的Meta分析. 中國循環雜志， 2022， 37（9）： 902-906.

［9］ Vianello E， Dozio E， Tacchini L， et al. ST2/IL-33 signaling in cardiac fibrosis. Int J Biochem Cell Biol， 2019， 116： 105619.

［10］ 魏安華， 李娟. 《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》藥物更新透視. 醫藥導報， 2019， 38（5）： 539-543.

［11］ Anand I S， Rector T S， Kuskowski M， et al. Prognostic value of soluble ST2 in the Valsartan Heart Failure Trial. Circ Heart Fail， 2014， 7（3）： 418-426.

［12］ Aimo A， Januzzi J L Jr， Bayes-Genis A， et al. Clinical and prognostic significance of sST2 in heart failure： JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol， 2019， 74（17）： 2193-2203.

（收稿日期：2023-05-12）

（本文編輯：楊江瑜）