基于MRI 的影像組學標簽作為低級別膠質瘤患者預后的預測因子

邢傲奇 張振宇 劉獻志

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052

膠質瘤是成人中樞神經系統中最常見的原發性惡性腫瘤［1］。低級別膠質瘤（lower grade glioma，LGG）是指世界衛生組織（World Health Organization，WHO）2級和WHO3級膠質瘤，約占所有腦惡性膠質瘤的40.96%［2-3］。目前的治療方案主要是最大限度的安全手術切除和聯合輔助放化療［4-6］。然而由于LGG 多變的生物學行為，患者的生存期存在很大差異，且大多數膠質瘤患者最終會復發或發展為更具侵襲性的腫瘤［7-9］。因此開發一種能夠預測且非侵入性的預后標志物，以識別高危風險患者，對于指導個性化治療具有重大意義。影像組學是將醫學成像數據轉化為高維數據，通過提取大量圖像特征對腫瘤區域進行定量分析，無創地揭示腫瘤的異質性信息，為臨床決策和個性化治療選擇提供支持［10-13］。近年來，影像組學在膠質瘤的診斷、預后和治療反應等方面得到廣泛應用［14-16］。本研究開發了影像組學模型評估LGG 患者的生存預后，并展示了影像組學標簽相對于傳統臨床病理風險因素的增量價值。

1 資料和方法

1.1 病例收集選取2011-01—2016-12 于鄭州大學第一附屬醫院初次診斷為LGG 的218例患者為研究對象。納入標準：（1）術后病理診斷為LGG 的病例；（2）患者生存數據和術前多參數MRI 序列的可用性；（3）患者年齡≥18 歲。此外，從病歷系統獲取所有納入病例的臨床病理資料，包括性別、年齡、KPS 評分、放療或化療情況、腫瘤分級、腫瘤切除程度（全切/次全切）和1號染色體上的短臂（p）和19號染色體上的長臂（q）（1p/19q）的缺失狀態。本研究已獲得倫理批準（No.2019-KY-176），所有入組患者均知情同意。

1.2 MRI 采集和預處理所有患者在術前均接受常規臨床3.0T MR掃描儀檢查，并采集對應的影像圖像。在勾勒腫瘤區域之前，首先對圖像進行標準化預處理。為了減小誤差，使用N4ITK 對影像圖像進行偏置場校正，隨后將所有模態圖像按照1 mm×1 mm×1 mm的體素大小進行重采樣。為了確保一致性，選擇T1c 模態圖像作為模板，對多參數MRI 進行剛性配準，然后進行直方圖匹配，以規范化影像的強度分布。

1.3 影像組學特征提取影像圖像中腫瘤輪廓的三維感興趣體積（volume of interest，VOI）是由一位放射科醫生使用ITK-SNAP（版本：3.8.0）在軸位FLAIR 圖像上繪制腫瘤核心和瘤周水腫區域。為了確保影像組學特征的穩定性，后由另一位神經外科醫師對25例隨機選擇的患者進行重新繪制。然后在Python（版本：3.7.0）中使用PyRadiomics（版本：2.2.0）工具包從影像圖像中提取了大量定量影像組學特征，包括強度特征、形狀特征和紋理特征［17］。

1.4 影像組學標簽構建按照2∶1 的比例隨機抽樣，將總數據集分為訓練數據集（n=149）和測試數據集（n=69）。然后，使用組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）評估觀察者間的可重復性，并刪除ICC<0.9的影像組學特征。計算單變量一致性指數（concordance index，C-index），選擇C-index≥0.60（陽性相關）和C-index<0.40（陰性相關）的特征。最后，使用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）以及Cox 比例風險回歸來選擇最優的影像組學特征，并將不相關的特征系數設置為零。通過對各自LASSO系數進行加權，將這些選定的特征組合成影像組學評分。

根據影像組學評分公式計算出每位患者對應的影像組學評分值，使用R 包survminer 獲得最佳截斷值，然后使用此截斷值將患者分為低風險組和高風險組，并在獨立的測試數據集中進行驗證。通過生存曲線（Kaplan-Meier，K-M）評估影像組學標簽和總生存期之間的相關性，并使用Log-rank檢驗評估低風險組和高風險組之間的生存差異。

1.5 影像組學-臨床預后諾莫圖構建為了評估影像組學標簽相較于傳統臨床病理風險因素對低級別膠質瘤患者總生存期預測的增量價值，首先對臨床病理風險因素和影像組學標簽進行單變量Cox分析，將P<0.05的所有因素納入多變量Cox 分析中。基于多變量Cox分析獲得的獨立預后因素，建立臨床病理諾莫圖和影像組學-臨床諾莫圖。然后，使用R 包rms繪制校準曲線，比較兩種諾莫圖在實際生存率和預測生存率之間的一致性［18］。使用C指數衡量模型的預測性能［19］。使用赤池信息量準則（Akaike information criterion，AIC）評估影像組學模型過擬合的風險［20］。最后，使用R 包rmda 繪制決策曲線來評估影像組學-臨床諾莫圖相較于臨床病理諾莫圖的總體凈收益，以及鑒定影像組學-臨床模型在臨床決策中的價值和實用性［21］。

2 結果

2.1 臨床特征在訓練數據集和測試數據集年齡、性別、KPS 評分、切除程度、等級、放療、化療和總生存期比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 訓練數據集和測試數據集患者的臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of patients in training data set and test data set

2.2 影像組學模型的構建對影像組學特征篩選后，使用10倍交叉驗證確定最佳的LASSO參數λ（λ=0.042 5），并根據λ 將其他不相關的特征系數縮小為零（圖1A）。圖1B為依據log（λ）的LASSO系數收縮過程。最終10 個影像組學特征（定義為f1-f10）被保留。使用這10個特征及各自的系數（β）加權構成線性組合：影像組學評分=0.068262057·f1+0.017157871·f2-0.27239112·f3+0.352117349·f4+0.046591218·f5-0.058367393·f6+0.100191652·f7-0.129002108·f8+0.039415008·f9-0.274185979·f10。

圖1 LASSO特征選擇的過程Figure 1 The process of LASSO feature selection

基于訓練集中每位患者的影像組學評分、生存時間和狀態的分析，確定最佳截斷值為0.481 2。根據該值，將218例患者分為高風險組（影像組學評分≥0.481 2）和低風險組（影像組學評分<0.481 2）。K-M曲線展示影像組學標簽和總生存期存在顯著相關性（P<0.000 1，HR=0.136 7，95%CI：0.053 1～0.352 2，圖2A）。并將相同截斷值在測試數據集中進行驗證（P<0.000 1，HR=0.118 9，95%CI：0.022 6～0.626 0，圖2B）。

圖2 訓練數據集和測試數據集基于影像組學評分的K-M曲線Figure 2 K-M curves of training data set and test data set based on radiomics scoring

2.3 影像組學標簽的增量價值基于多因素Cox回歸分析確定的獨立預后因素（表2），結果展示低年齡、WHO2 級和完整切除腫瘤是對患者預后的有利因素。并且驗證數據集也展示了結果的可靠性。隨后，建立臨床病理諾莫圖和影像組學-臨床諾莫圖（圖3A 和圖3B），可見影像組學-臨床諾莫圖明顯優于單獨臨床病理諾莫圖（C-index：0.828 0；95%CI：0.767 9～0.888 1vsC-index：0.751 5；95%CI：0.672 3～0.830 8）。在測試數據集中，影像組學-臨床諾莫圖也比臨床病理諾莫圖產生了更好的預測準確性（Cindex：0.793 0；95%CI：0.694 5～0.891 5vsC-index：0.731 9；95%CI：0.619 7～0.844 0）。在本研究構建的模型中，影像組學-臨床病理諾莫圖的AIC值最低（AIC=136.124 3），表明影像組學-臨床諾莫圖模型對于預防過擬合有較高的可靠性。另外，影像組學-臨床諾莫圖的校準曲線相較于臨床病理諾莫圖校準曲線在預測和觀察生存概率之間表現出了更好的一致性（圖3C 和圖3D）。圖3E和圖3F 展示的決策曲線表明，在大部分閾值概率范圍內，預測模型的凈收益保持為正值且在基準線范圍內，證明了其臨床有效性。此外，在較高的凈收益和較大的斜率的閾值范圍內，預測模型展現出更好的臨床收益。因此，在決策曲線中，與臨床病理諾莫圖相比，影像組學-臨床諾莫圖表現出更高的總體凈收益。

圖3 影像組學標簽的評估Figure 3 Evaluation of radiomics signatures

表2 臨床病理因素和影像組學評分的單變量和多變量Cox分析Table 2 Univariate and multivariate Cox analysis of clinicopathological factors and radiomics scores

3 討論

本研究從多序列MRI中提取了更全面的影像組學特征，并基于這些特征構成的影像組學標簽確定為LGG 患者的預后因素。根據影像組學標簽獲得最佳截斷值，將患者分為低風險組和高風險組，結果表明2組總生存期差異有統計學意義。此外，將影像組學標簽和傳統臨床病理因素結合構建影像組學-臨床諾莫圖，用于預測LGG 患者的個體化生存率。在臨床病理因素和影像組學評分的多因素Cox分析中，展示了影像組學標簽相較于傳統臨床病理預后因素有著獨立的預后意義。本研究表明影像組學標簽可以對LGG 患者進行無創性風險分層，并可作為一種潛在的影像生物標志物。

影像組學通過處理大量影像數據破譯醫學圖像中的編碼信息，全面的研究腫瘤表型，評估組織的異質性，為臨床提供有益的預后和診斷信息［10，22-23］。既往研究表明，影像組學分析可以用來預測膠質瘤的生存預后［15-16，24-26］。WANG等通過FLAIR和T1c中提取的影像特征構成影像組學標簽，結合臨床病理因素構建的模型準確預測了LGG 患者總生存期和化療獲益［15］。另一項研究發現，影像組學標簽與LGG患者的無進展生存期之間存在顯著的相關性［25］。以上研究均表明了影像組學標簽在預測患者生存預后的價值。本研究顯示影像組學標簽可以作為一個獨立的預測因子，而且在結合臨床病理因素后增加了預測價值。

在精準醫療的理念下，必須考慮患者個體差異，為每位患者量身定制治療方案和指導措施。諾莫圖是將臨床醫學數據轉化為可視化的圖形，使預測模型的結果更具有可讀性，并有助于預測患者的生存率，因此在醫學研究和臨床實踐中受到了越來越多的關注和應用［16，27-30］。根據2021 年世界衛生組織中樞神經系統腫瘤分類，WHO2級和3級的膠質瘤可分為星形細胞瘤IDH突變型和少突膠質細胞瘤IDH突變和1p/19q共缺失［31］。既往研究已經證明了1p/19q共缺失的患者對于放化療更敏感，并具有更長的總生存期［32-35］。因此，1p/19q共缺失被視為評估低級別膠質瘤患者預后的重要指標之一。此外本研究的多因素Cox回歸分析表明，年齡、WHO等級和切除程度是獨立預后因素，且其對患者預后的影響已經得到了充分的證實［16，25］。本研究建立了諾莫圖來預測患者個體化生存率，并通過對比影像組學-臨床諾莫圖和臨床病理諾莫圖，結果顯示影像組學標簽相較于其他臨床病理因素對患者預后具有更重要的意義。在本文構建的影像組學-臨床諾莫圖中，綜合考慮了遺傳學、臨床病理和影像學的多種不同維度的信息，以進一步提高諾莫圖的預測精準度。

本研究通過影像組學特征篩選，最終獲得了10個影像組學特征，其中包括9個紋理特征和1個強度特征。表明紋理特征與LGG 患者的預后密切相關。相關研究已經報道了影像組學中紋理特征在膠質瘤預后中的重要性［36-37］。紋理特征描述了相似或不同體素之間的相互關系，反映腫瘤內的異質性信息［38-39］。然而，腫瘤的異質性可能和腫瘤的進展、復發和耐藥性有關，這也是目前臨床治療膠質瘤面臨的巨大挑戰［9］。因此，紋理特征與腫瘤異質性存在顯著的相關性，在預測LGG患者預后中起著關鍵的作用。

本研究存在以下幾個局限性：（1）本研究是一項回顧性研究，需要進行多中心前瞻性研究以證實和驗證研究結果；（2）由于LGG 患者的生存期較長，到研究隨訪結束時，大多數患者未達到結局事件，后續會完善研究數據完整性并提高模型預測的精準度；（3）影像組學僅從醫學影像和臨床病理數據對預后進行分析，需要進一步的影像基因組學、多組學分析及基礎實驗等更深層次的研究，確保其臨床應用的有效性和安全性。

本研究利用機器學習開發了基于MRI的影像組學模型，客觀和定量的分析醫學影像數據，減少傳統影像解釋相關的主觀性，提高預后評估的準確性。通過影像組學模型識別高風險患者，并建立影像組學-臨床諾莫圖，預測個性化生存率和指導治療策略，有助于改善患者預后。