RAPID軟件在急性缺血性腦卒中患者中的應用

郭文軍 王 敏 李云濤

南京醫科大學第二附屬醫院，江蘇 南京 210011

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是中國最常見的腦卒中類型，約占全部卒中的70%，其致死率和致殘率居首位。AIS 的治療以早期開通血管、挽救缺血半暗帶為主要目的，急性期最有效的治療是在規定時間窗內進行再灌注治療。AIS 具有高度時間依賴性，發病至救治時間越短預后越好，早期再灌注后大部分患者可實現梗死核心可逆性改變［1］，因而早期快速識別和減少救治延誤是改善患者臨床轉歸的重要保障。

CT 灌注成像（CT perfusion，CTP）能夠量化腦組織局部血流灌注的改變，具有檢查時間短、禁忌證少的特點，近年來在腦血管病的診療及預后評估中應用廣泛［2］。RAPID（iSchemaView，Menlo Park，CA）是一款全自動CTP 軟件應用程序，可以分析灌注血流參數，快速評估缺血核心體積、腦血流不匹配體積及側支循環狀態［3］，篩選出可挽救的大面積腦缺血患者。DAWN 研究和DEFUSE 3 研究通過RAPID 軟件處理CTP數據篩選患者，將在特定人群的機械取栓時間窗由6 h延長為24 h［4-5］，兩項試驗中的篩選條件已經作為中國AIS患者晚期窗口血管內治療的標準［6］。此外，對于發病時間不明及超靜脈溶栓時間窗（4.5～9 h）就診的患者，使用RAPID 軟件能夠篩選尚存組織窗且能從靜脈溶栓治療中獲益的患者［7-9］。本文基于CTP 的RAPID 軟件在AIS 影像中的應用進行綜述，探討RAPID 軟件在AIS 中的應用價值及是否具有可替代性。

1 RAPID軟件在前循環大血管閉塞患者中的應用

1.1 梗死核心體積的評估梗死核心即發生不可逆損傷的腦組織，其體積可通過頭顱非增強CT（non?contrast computed tomography，NCCT）、磁共振彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）和灌注加權成像（perfusion weighted image，PWI）以及CTP 等獲得。盡管MRI-DWI評估梗死核心區在多項大型隨機對照試驗中被作為參考標準［10］，但NCCT、CTP由于成像速度快、操作簡單易行等特點，在臨床評估核心梗死體積的使用中更為廣泛。CTP 可以通過腦血流情況預測梗死核心體積，RAPID 軟件自動化處理灌注和擴散數據。在RAPID 軟件提供的參數中，相對腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）對于核心梗死體積的預測最為準確，常用的閾值是rCBF 小于對側大腦半球的30%，其準確性在多項時間窗為6～24 h 的隨機試驗中得到了廣泛驗證［4-7，11-12］。但是如果患者在癥狀出現后6 h 內就獲得灌注成像，rCBF閾值可能會高估缺血核心［13］。SARRAJ 等［14］研究表明，對于出現癥狀90 min內就診并行CTP及120 min內行血管內治療實現完全再灌注的患者，rCBF＜30%高估了梗死核心體積，這可能與發病時間及側支循環狀態有關，rCBF＜20%則能消除這種誤差。這表明缺血性核心閾值可能是具有時間依賴性的，在超早期窗口（6 h 內）接受灌注成像的患者中應使用更嚴格的核心閾值。

1.2 缺血半暗帶的評估缺血半暗帶是指核心梗死區周圍可挽救的低灌注區域，可在急性缺血后通過早期再灌注而避免轉化為梗死區，準確識別可挽救缺血半暗帶的患者對于選擇再灌注治療至關重要。正電子發射斷層掃描（positron-emission tomography，PET）通過識別腦血流量減少、氧提取分數增加但腦氧代謝率保持不變的區域作為缺血半暗帶，是第一個用于研究缺血半暗帶的神經影像學方法，仍然被視作金標準［15］。MRI DWI-PWI不匹配在缺血性卒中患者的缺血半暗帶的測定中廣泛使用［16］，但以上兩種方法或因其有創性或耗時長并不適用于急性血栓切除術的快速術前評估。

在CTP 上，缺血半暗帶被定義為低灌注區域（VTmax＞6 s）與梗死核心區域的不匹配度，即Tmax＞6 s 腦組織體積與rCBF＜30%腦組織體積之差。Tmax是指碘對比劑到達所有組織的時間，Tmax識別早期低灌注區的最佳閾值限定于4～6 s。VTmax＞6 s定義為低灌注區腦組織體積，VTmax＞6 s 定義為嚴重低灌注腦組織體積。2018 年DEFUSE 3 研究中明確提出Tmax＞6 s 的腦組織體積與梗死核心體積的不匹配作為缺血半暗帶的灌注診斷標準，這一標準在臨床研究中得到了廣泛應用［5］。但目前沒有單一的灌注閾值可以準確區分可挽救的缺血半暗帶和注定要梗死的腦組織。

1.3 腦側支循環的評估腦側支循環的開通是形成早期缺血半暗帶的重要條件［6］。數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）可以直接顯示最小的軟腦膜血管，被認為是側支循環評估的金標準，但因侵入性、耗時長、不能全局反映側支循環等局限使其在臨床應用中受到限制。計算機斷層掃描血管造影（CT angiography，CTA）經常用于確定閉塞部位和評估急性缺血性卒中的側支循環，多時相CTA 技術采用動脈期峰值、靜脈期峰值和靜脈晚期峰值3個時間點掃描解決了單時相CTA 缺乏時間分辨率的缺點［17］。

CTP 圖像得出的血液動力學參數可用于測定側支循環的程度，低灌注強度比（hypoperfusion intensi?ty ratio，HIR）表示不可逆梗死組織（VTmax＞10 s）與低灌注組織（VTmax＞6 s）的比例，其與血管造影確定的側支循環狀態有很好相關性［18］，HIR＜0.5 提示梗死生長速率＜5 mL/h。CBV 指數［18］也是用于評估患者側支循環情況的RAPID 參數，指Tmax＞6 s 的腦組織平均CBV 和健康腦組織平均CBV 之間的比值。OSPEL 等［17］通過對DEFUSE 3 研究中接受自動化CTP 檢查患者的影像學資料進行回顧性分析，結果發現CBV指數低的患者24 h梗死核心體積大于基線預測的梗死核心體積，提示CBV指數越低，核心梗死體積增長速度越快，側支循環情況越差。

1.4 前循環大血管閉塞患者機械取栓的術前篩選血管內血栓切除術（endovascular treatment，EVT）治療前循環大血管閉塞（large vessel occlusion，LVO）所致AIS 的有效性和安全性在早期（＜6 h）和晚期（6～24 h）的多個隨機對照試驗中得到了很好的證明［19-21］。DAWN研究使用RAPID軟件自動化處理CTP數據評估梗死核心體積，其入組標準根據年齡、NIHSS 評分對梗死核心體積有不同的要求，最大入組梗死體積＜51 mL［5］。DEFUSE 3研究同樣使用該軟件確定缺血區與梗死區體積錯配面積及錯配比，在此基礎上要求梗死核心體積＜70 mL［4］。兩個試驗將前循環大血管閉塞的血管內治療時間窗拓寬到24 h。我國指南對于晚時間窗（6～24 h）就診的LVO 患者，符合DAWN和DEFUSE 3的納入標準作為手術指征［6］。

對于晚期時間窗就診患者，治療資格目前僅限于梗死面積50～70 mL，梗死核心體積超過70 mL 的LVO 患者，其血管內治療的安全性和有效性尚未得到證實。一項對大面積梗死核心患者的血管內治療療效分析的回顧分析，梗死核心體積在70～100 mL的患者可從血管內治療中獲益，但這一結論缺乏隨機對照研究驗證［22］。中國一項多中心前瞻性隨機對照研究顯示，大面積腦梗死患者在24 h 內進行EVT的結局優于單純藥物治療，但會增加出血傾向［23-24］。

1.5 前循環閉塞患者預后評估AIS 患者的預后與多種因素相關，如既往病史、發病至再灌注治療時間、梗死核心大小以及側支循環條件等。梗死核心大小是預測急性卒中實質出血風險和預后的有力指標，缺血核心越大，再灌注治療后出血的風險越高，缺血核心越小，預后良好的可能性越大［25］。張萍等的研究通過RAPID軟件對前循環急性缺血性腦卒中患者頭顱CTP數值進行分析，指出年齡和VCBF＜30%是其預測預后的獨立影響因素［26］。

早期梗死增長率（early infarct growth rate，EIGR）是基于灌注成像的缺血核心體積（VCBF＜30%）與發病至成像時間之間的比值，EIGR＜10 mL/h表示進展緩慢。在一項對SELECT試驗的后分析中發現，卒中發作超過6 h接受血管內治療且EIGR≥10 mL/h的患者預后更差，這提示著早期梗死的生長與EVT 后的側支狀態和臨床結果密切相關，緩慢進展者通過取栓獲得良好預后的可能性更高［27］。通過對梗死核心、側支循環及EIGR 的評估，CTP 可以識別存在潛在進展性卒中風險的患者［28］。目前的研究聚焦于前循環大動脈閉塞血管內治療患者，對于單純藥物治療患者的預后，尚無研究證明RAPID 軟件在其預后評估中的作用。

2 RAPID軟件在急性后循環缺血性卒中中的應用

急性后循環缺血性卒中（acute posterior-circula?tion ischemia，aPCI）在缺血性卒中占20%～25%，相比于急性前循環卒中，aPCI 尚未引起足夠關注。aPCI因其非特異性臨床癥狀和缺乏有效的早期識別方法，從而導致較高的漏診率和誤診率。NCCT受骨偽影的影響，在識別PCI方面靈敏度低。灌注成像在前循環中得到了廣泛應用，但其在后循環的最佳灌注閾值還缺乏證據。盡管CTP 不能完全覆蓋后顱窩，但在aPCI中敏感性仍高于NCCT，局灶性CTP灌注不足被認為是3個月時功能預后的預測因素［29］。

急性基底動脈閉塞（basilar artery occlusion，BAO）患者EVT 的有效性和安全性在最新發表的臨床試驗中獲得了可靠數據，證實了EVT 可改善發病24 h以內BAO患者的臨床預后［30-33］。后循環Alberta腦卒中計劃早期計算機斷層掃描評分（posterior cir?culation-Alberta Stroke Program early computed tomog?raphy score，pc-ASPECTS）是評價椎基底動脈系統不可逆缺血損傷的一種半定量方法，已被證實是急性BAO患者90 d預后的預測因素［32］。以上兩項試驗中通過NCCT、CTA、DWI 計算pc-ASPECTS 評分，評估腦組織早期缺血程度及組織活性，該評分也被用于CTP 及RAPID 軟件。YUEN 等［34］發現灌注成像可以有效預測BAO患者的梗死核心，LI等［35］研究發現，經過RAPID 軟件篩選的急性BAO 患者在EVT 后的預后良好率高于未經灌注成像的患者。一項探究灌注成像與基底動脈閉塞患者EVT 有效性的研究中，CT灌注成像顯示局灶性低灌注是預后不良相關的獨立預測因子［36］。灌注成像上特定區域內的嚴重灌注不足（Tmax＞10 s）可用于構建BAO的臨界區域灌注評分（critical area perfusion score，CAPS），從而識別可以從EVT中獲益的患者，CAPS≤3分的急性BAO患者在EVT后預后良好。

3 RAPID軟件的準確性

3.1 與磁共振彌散加權成像的比較缺血性核心的高估是卒中單元中一直存在爭議的一個潛在問題，基于CTP 高估不可逆損傷，患者可能被排除在接受EVT 之外［14，37］。目前MRI 中DWI 序列仍是評估急性缺血性卒中患者腦梗死核心的金標準。基線成像到再灌注的時間、側支血流的穩健性以及達到的再灌注程度等因素可能會影響術前CTP梗死核心估計值與后續MRI-DWI 體積之間的相關性。CEREDA 等［38］研究提示基于CTP 的自動圖像后處理系統RAPID軟件處理速度快，對梗死灶體積評估的準確性與DWI相似。一項對評估CTP預測梗死核心準確性的研究中（數據來源于SELECT試驗）表明，CTP預測的梗死核心體積與隨后的DWI 最終梗死核心（final in?farct volume，FIV）相比，中位誤差在13 mL，該試驗還在梗死空間一致性上進行了分析，結果表明落在FIV之外的預測梗死體積中位數為3.2 mL，這些區域主要在腦白質區［14］。

3.2 與非增強CT 的比較NCCT 可檢測低密度不可逆損傷組織，是評估AIS 最廣泛使用的成像工具。Alberta 卒中項目早期CT 評分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）是一種半定量評估工具，通常用于預測梗死核心大小，也是評估大血管閉塞性中風患者再灌注治療資格的重要量化工具。但涉及梗死面積超過1/3 的患者時，專家之間評分差別大，可靠性差，且NCCT有時效性，早期（＜6 h）識別梗死灶準確性差。多項研究證實人工識別的NCCT-AS?PECTS和CTP-RAPID梗死核心不論在早期還是晚期窗口僅存在中度相關［39-41］。在一項納入733名AIS患者的大樣本隊列研究中［42］，通過NCCT-ASPECTS 篩選在晚期窗口期接受機械血栓切除術的患者90天功能獨立性與CTP、DWI 無差異。NGUYEN 等［43］的CLEAR研究證明在晚期窗口中NCCT在LVO分類中的潛在廣泛應用。盡管有這些最新數據，但關于晚期窗口選擇機械血栓切除術候選者時，NCCT的充分性和使用仍存在實質性爭議。

自動化后處理軟件的快速發展最大限度減少了ASPECTS 專家評分之間的差異。e-Stroke Suite 軟件（Brainomix，Oxford，UK）包含一個全自動平臺，該平臺利用機器學習算法在NCCT 上量化ASPECTS 和缺血核心體積。BOUSLAMA 等［44］比較了479例前循環LVO 患者在NCCT e-Stroke Suite 軟件和RAPID-CTP的基線腦梗塞體積，并與FIV對比，盡管e-Stroke軟件缺血核心體積與良好的90 d功能獨立相關，但與FIV僅存在中度相關。NCCT e-Aspects 軟件可以與CTP一起使用，以進一步完善血栓切除術的選擇，也可在獲得先進成像受限的中心代表一個可行的替代方案。多種基于NCCT的機器學習模型也在AIS的早期診斷［45-46］、計算梗死核心面積［47］中表現出比經驗豐富的放射科醫師高的準確性，這為受設備限制無法行CTP 掃描的基層醫療機構和初級卒中中心迎來了曙光，但該結果仍需進一步多中心臨床試驗進行驗證。

3.3 基于CTP 的其他軟件包的比較目前基于CTP 的自動化后處理軟件包眾多，基于所使用的灌注處理算法、閾值及不同的參考參數，不同軟件程序所得到的梗死體積和梗死灶的空間位置有所不同。各軟件包在評估缺血核心體積（ischemic core volume，ICV）和半暗帶體積（penumbra volume，PV）的準確性與RAPID 軟件的一致性是近來探尋的熱點話題。

一項對比MIStar、F-STROKE、Syngo.via和RAPID之間準確性的研究顯示［48-49］，F-STROKE 在評估ICV和PV 中和RAPID 軟件的相關性最高，而在預測FIV方面，MIStar 優于F-STROKE 和RAPID，Syngo.via 需在調整rCBF閾值為25%時評估的ICV與FIV相關性最高［50］。ZHOU 等研究表明，RealNow（Dr.Brain，China）在估計ICV 和PV 以及為AIS 患者做出治療決策方面和RAPID軟件存在顯著一致性，而RealNow與FIV具有更高的一致性［51］。這意味著在無法行RAPID軟件進行后處理的卒中中心，使用RealNow進行EVT的術前篩選是可行的。多項研究分別對比不同軟件與FIV 之間的體積、空間一致性，結果表明Sphere、Vitrea、imSTROKE 等眾多軟件均與RAPID 軟件有不同程度的一致性，但各軟件評估梗死核心體積和半暗帶體積等參數時灌注閾值不同，臨床使用中應注意相互轉化［17，52］。

AIS治療的一個關鍵方面是優化工作流程，縮短發病至治療的時間。CTP 具有檢查時間短、禁忌證少的特點，基于CTP 的RAPID 軟件能快速準確識別梗死核心區和半暗帶，其準確性已得到多方驗證。因此，RAPID 軟件已成為評估患者能否從血管內治療中獲益的重要篩選方式。

基于CTP 的其他軟件包也在臨床中廣泛應用，但各軟件包評估梗死體積、缺血半暗帶的閾值之間不同，參數之間的相互轉化缺乏統一標準。對于不符合血管內治療標準的AIS患者，RAPID軟件的相關參數是否能對臨床預后進行預測有待進一步研究。目前，CTP在后循環缺血中的應用較少，這與在后顱窩成像受到顱底和眼眶偽影的限制有關，RAPID 在計算后循環缺血核心和缺血半暗帶體積的精確性受到限制，最佳灌注閾值也尚未確定。對于沒有條件行CTP 的初級卒中中心和基層醫療機構來說，血管內治療前行NCCT來評價術后資格是可行的，但其有效性和安全性仍需進一步驗證。