腦膠質瘤相關癲癇的影響因素分析

王 超 李 聰 詹文剛 張志強

1）廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東 廣州 510006 2）廣東省中醫院大學城醫院，廣東 廣州 510120

腦膠質瘤是起源于腦神經膠質細胞最常見的原發性顱內惡性腫瘤，在中國其年發病率（5～8）/10萬，全身腫瘤中其5 a病死率僅次于胰腺癌和肺癌［1］。腦膠質瘤相關癲癇（glioma-related epilepsy，GRE）的發生率為30%～80%，是腦膠質瘤患者最主要的就診癥狀之一，以抽搐、意識喪失、全身強直等為臨床表現［2］。本文回顧性分析廣東省中醫院2018—2021年收治的112 例腦膠質瘤手術患者的臨床、影像學和病理資料，旨在探討導致腦膠質瘤相關癲癇發作的主要危險因素。

1 資料和方法

1.1 研究對象回顧性收集廣東省中醫院2018—2021年收治的臨床資料完整的膠質瘤手術患者的臨床、影像學和病理資料。入選標準：（1）術前MRI 提示腦膠質瘤；（2）術后經病理診斷為膠質瘤；（3）排除復發病例。根據以上條件共112例符合要求，其中男75 例，女37 例；年齡2～91 歲，平均46.5 歲。術前合并癲癇46 例，男31 例，女15 例。本研究通過廣東省中醫院倫理委員會審批（批號：YE2022-283-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料：①性別：分為男性組和女性組。②年齡：分別統計腦膠質瘤無癲癇患者年齡分布和腦膠質瘤有癲癇患者年齡分布。

1.2.2 病理診斷：采用2016 WHO標準分為低級別膠質瘤組和高級別膠質瘤組。

1.2.3 影像學分析：根據術前MRI 資料將腫瘤主體部位位于額顳部為一組，其他部位為一組；根據術前MRI 資料將影像學報告中腫瘤最大徑＞4 cm 為一組，腫瘤最大徑≤4 cm 為一組；其中100 例有明確說明腫瘤主體最大徑，12例僅報告腫瘤呈浸潤性、彌漫性或片狀分布，未能測得具體數值。

1.2.4 基因檢測：根據術后病理基因檢測結果分為IDH基因突變組和IDH基因未突變組，其中112 例患者中105 例行IDH基因檢測，7 例未行IDH基因檢測；TERT基因突變組和TERT基因未突變組，其中112 例 患 者 中97 例 行TERT基 因 檢 測，15 例 未 行TERT基因檢測；BRAF基因突變組和BRAF基因未突變組，其中112 例患者中104 例行BRAF基因檢測，8 例未行BRAF基因檢測；1p/19q 染色體有缺失組和1p/19q 染色體無缺失組，其中96 例報告1p/19q染色體檢測結果，16 例未報告1p/19q 染色體檢測結果。

1.2.5 免疫組化：根據術后病理免疫組化檢測結果分為P53 高表達組和P53 低表達組，其中109 例行P53 檢測，3 例未行P53 檢測；根據中位Ki-67 表達水平分為Ki-67 表達＞19.5 組和Ki-67 表達＜19.5 組。

1.3 統計學分析采用SPSS 25.0統計軟件，經正態性檢驗年齡符合正態分布，采用t檢驗，余分類變量選用χ2檢驗分析單一因素與膠質瘤癲癇發生的關系，危險因素分析采用多因素Logistic 回歸法。以P<0.05為差異存在統計學意義。

2 結果

單因素分析顯示膠質瘤患者年齡分布、腫瘤WHO 病理級別、腫瘤的主體部位及BRAF基因是否突變、Ki-67表達水平均可影響膠質瘤相關癲癇的發生，差異有統計學意義（P<0.05）；性別、腫瘤的大小、IDH基因和TERT基因是否突變、1p/19q 是否存在缺失、P53表達水平等對膠質瘤相關癲癇是否發生無影響，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。多因素Logistic回歸分析顯示膠質瘤患者發病年齡及腫瘤主體部位對膠質瘤相關癲癇有直接影響（P<0.05），而腫瘤WHO病理分級、BRAF基因是否突變以及Ki-67表達水平并非膠質瘤相關癲癇的直接影響因素（P>0.05）。見表2。

表1 腦膠質瘤相關癲癇發生的單因素分析Table 1 Single factor analysis of glioma-associated epilepsy

表2 腦膠質瘤相關癲癇發生的多因素Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of glioma-associated epilepsy

3 討論

癲癇是膠質瘤患者常見的癥狀之一，也是部分病人的首發癥狀和主要就診原因，基本機制是過度興奮或未充分抑制的神經元電活動。膠質瘤相關癲癇機制尚不明確，各家學說云集，目前大部分研究認為是由多因素聯合所致［4］。

單因素分析顯示，膠質瘤相關癲癇的發生可能與患者年齡、腫瘤WHO病理學分級、腫瘤主體部位、BRAF基因是否突變以及Ki-67 蛋白表達水平等有關。多因素Logistic 回歸分析顯示年齡及腫瘤主體部位對膠質瘤患者是否發生癲癇有影響，且腫瘤主體位于額顳部相關癲癇的發生概率遠高于其他部位。

3.1 年齡對膠質瘤相關癲癇的影響通過比較膠質瘤有癲癇和膠質瘤無癲癇2 組患者的年齡分布及多因素回歸分析可知，膠質瘤相關癲癇的發生在年齡分布方面存在差異，且隨著膠質瘤患者年齡的遞增，發生癲癇的概率逐步降低。有癲癇的46例膠質瘤患者中，年齡＜60 歲43 例（93.48%），而無癲癇的66 例膠質瘤患者中，年齡＜60歲44例（66.67%）。一項納入449例高級別膠質瘤患者的回顧性分析顯示，較年輕的患者更有可能出現術前膠質瘤相關癲癇［5］，這與本研究結果一致。一方面，癲癇的發生需要復雜的神經功能網絡，異常電信號通過網絡廣泛傳播以誘發癲癇發作。隨著年齡的增長，腦內神經功能網絡可能存在逐漸退化的可能，從而降低膠質瘤相關癲癇的發生率。另一方面，老年患者更有可能患惡性程度較高的腫瘤，而惡性腫瘤引起癲癇的可能性較小。

3.2 腫瘤WHO 病理分級對膠質瘤相關癲癇的影響 單因素分析顯示，低級別膠質瘤患者更易發生膠質瘤相關癲癇，這一結論已在諸多臨床研究中得到證實［6-7］。究其原因，癲癇的基本機制是過度興奮或未充分抑制的神經元電活動，而腦膠質瘤相關癲癇更容易發生在低級別膠質瘤患者中，可能是因高級別膠質瘤生長或復發迅速，對腦組織的侵蝕能力相對較強，而低級別膠質瘤相對生長緩慢，對腦神經功能網絡的侵蝕能力相對較弱，殘余的腦組織可發出部分神經元電活動造成癲癇［8-9］。多因素回歸分析表明腫瘤病理分級并非對膠質瘤相關癲癇存在顯著影響，說明腫瘤的病理學分級可能對膠質瘤相關癲癇存在間接而非直接影響。研究顯示低級別膠質瘤組織中人腦膠質瘤組織高遷移率族蛋白B1（high-mo?bility group box-1，HMGB1）表達較高［10］，而此類蛋白進入腦細胞外環境可促進炎癥反應，形成致癇灶導致癲癇［11-14］。

3.3 腫瘤主體部位對膠質瘤相關癲癇的影響單因素及多因素分析均顯示額顳部膠質瘤相關癲癇發生率遠高于其他部位，與諸多臨床研究結果相符［15-16］。關于額葉癲癇和顳葉癲癇的發病機制眾說紛紜，目前普遍被接受的學說包括再發性興奮學說、返回抑制學說及膽堿能系統學說［17］，同時也有研究表明神經膠質增生及基因表達模式改變均與癲癇發生存在密切聯系。膠質瘤新生的膠質細胞，尤其是星形膠質細胞在膠質瘤相關癲癇的發生、發展過程中存在顯著影響［18］，而星形膠質細胞瘤在額顳部發生率遠高于其他部位，故發生在額顳部的膠質瘤容易導致神經電通路改變，進而產生高興奮性，引發癲癇。

3.4 BRAF 基因是否突變對膠質瘤相關癲癇的影響BRAF基因定位于人染色體7q34，含18 個外顯子，參與調控細胞的生長、分化和凋亡等。單因素分析提示BRAF基因發生突變的8 例患者均出現膠質瘤相關癲癇，BRAF基因突變極有可能與膠質瘤相關癲癇之間存在復雜的相互作用，這在有關研究中也得到證實［19-20］。研究表明BRAF基因突變可在大腦發育過程中促使神經細胞獲得內在致癇性，并發現在BRAF基因突變患者腦室內注射一種BRAF選擇性抑制劑維羅非尼可顯著減輕癲癇發作，從而提出BRAF基因可能是難治性癲癇的治療靶點［21］。

3.5 Ki-67表達水平對膠質瘤相關癲癇的影響Ki-67是一種原癌基因，陽性率越高，說明處于增殖期的細胞比例越高，腫瘤生長越快。本研究單因素分析證實了Ki-67 表達水平低于中位表達水平的膠質瘤患者更易出現膠質瘤相關癲癇，這與一項國內臨床研究報告的結果類似，并同樣指出Ki-67可能成為未來腫瘤相關癲癇的新診斷或治療靶點［22］，然而，多因素回歸分析顯示Ki-67 表達水平與膠質瘤相關癲癇無顯著相關性。Ki-67陽性表達水平越高，相應腫瘤的惡性程度越高，侵襲力越強，不利于膠質瘤瘤旁神經元電通路形成；相反，Ki-67 陽性表達水平相對較低的膠質瘤惡性程度稍低，侵襲力稍弱，瘤旁更易形成致癇灶及異常神經電通路，從而引發癲癇。

膠質瘤發病年齡及腫瘤主體部位可直接影響膠質瘤相關癲癇的發生，且腫瘤主體位于額顳部應尤其注意癲癇的發生。腫瘤WHO 病理分級、BRAF基因是否突變以及Ki-67 表達水平可能是膠質瘤相關癲癇發作的間接危險因素，在腦內經過一系列復雜的神經功能網絡作用導致癲癇的發生，在今后的臨床工作中，可以根據這些因素對膠質瘤患者作出正確的評估，盡早給予相應治療。