不同鎮靜深度對重度動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者腦脊液細胞因子水平的影響

張 皓 豆欣蔓

1）蘭州大學護理學院，甘肅 蘭州 730010 2）蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030

鎮靜是重癥醫學的基石。近年來，隨著對鎮靜認知的逐漸深入，認識到鎮靜治療不僅是保證患者治療的順利進行，更重要的是要體現“重癥治療，器官保護為先”的治療理念。所以，鎮靜深度應遵循因病種而異、因疾病程度而異的個體化目標導向性治療。為此，本實驗選擇了重度動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者作為研究對象，明確不同鎮靜深度是否對腦脊液細胞因子產生影響，從而對腦功能起保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2022-04—2023-03 入住蘭州大學第二醫院神經重癥科的動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者作為研究對象，男42 例，女52 例，年齡（43±8.6）歲。納入標準：（1）所有患者均行CT平掃診斷為蛛網膜下腔出血，CTA 證實為動脈瘤破裂所致；（2）所有患者均在發病48 h內行動脈瘤栓塞治療。排除標準：（1）年齡＜18 歲或＞80 歲者；（2）合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥、風濕免疫性疾病、慢性阻塞性肺部疾??；（3）既往有腦出血、腦梗死、腦血管畸形、煙霧病、動靜脈漏、腦部占位性病變、腦血管淀粉樣病變等。

1.2 方法所有患者根據HuntHess 分級分為4 組，即A 組（Ⅰ級18 例）、B 組（Ⅱ級15 例）、C 組（Ⅲ級16例）、D 組（Ⅳ～Ⅴ級38 例）。于患者發病后48 h 內行血管瘤栓塞術，術后第1天行腰穿術留取腦脊液檢測細胞因子。D 組患者隨后分為淺鎮靜組與深鎮靜組。鎮靜評估采用Richmond 躁動鎮靜評分（richmond agitation and sedation scale，RASS 評分）。淺鎮靜—2～0 分，深鎮靜—5～—3 分。D 組患者均在給予機械通氣、脫水降顱壓、尼莫地平持續泵入、保護性約束等治療的基礎上，每日行腰穿放血性腦脊液20～30 mL。D組患者在充分鎮痛的基礎上，給予鎮靜治療，按鎮靜程度分為淺鎮靜組和深鎮靜組，鎮靜藥物選用丙泊酚、咪噠唑侖、右美托咪啶。兩亞組患者于第1、3、5天留取腦脊液行白介素-4（interleukin-4，IL-4）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）、白介素-10（interleukin-10，IL-10）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNFα）檢測。鎮痛評估采用重癥監護疼痛觀察工具（critical-care pain observation tool，CPOT）評估。

1.3 統計學分析應用SPSS 22.0 分析數據。計量資料使用Shapiro-Wilk 法（W檢驗）進行正態性檢驗。對符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）描述，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。等級變量之間相互關系采用Spearman 相關分析。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HuntHess分級與IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNFα相關性分析隨著HuntHess分級的增加，術后第1天腦脊液IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 均明顯增加，差異有統計學意義（P<0.05），而腦脊液中IL-4水平4組比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1，提示部分細胞因子水平可提示病情嚴重程度。將IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 與HuntHess 分級之間進行spearman 相關性分析發現，四種細胞因子與HuntHess 分級均有相關性，相關系數分別為0.945、0.947、0.867、0.916，見表2。說明不同細胞因子對病情嚴重程度的提示作用由大到小分別為IL-8、IL-6、TNF-α、IL-10。

表1 4組間IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平比較 （ng/L，±s）Table 1 Comparison of IL-4，IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α levels in the four groups （ng/L，±s）

組別A組（Ⅰ級）B組（Ⅱ級）C組（Ⅲ級）D組（Ⅳ～Ⅴ級）F值P值n 18 15 16 38 IL-4 2.32±0.32 2.36±0.35 2.41±0.25 2.34±0.30 0.333>0.05 IL-6 164±13 353±36 531±38 712±51 828.9<0.01 IL-8 223±21 303±27 507±32 834±61 965.8<0.01 IL-10 8.19±0.41 12.83±3.07 20.59±2.30 23.86±3.75 133.8<0.01 TNF-α 0.52±0.03 0.61±0.02 0.81±0.07 0.93±0.06 278.8<0.01

表2 HuntHess分級與IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平的Spearman相關分析Table 2 Spearman correlation analysis of HuntHess grades with IL-4，IL-6，IL-8，IL-10，TNF-α levels

2.2 深鎮靜組與淺鎮靜組第1、3、5 天IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 比較本實驗在充分鎮痛的基礎上，重度動脈瘤源性的蛛網膜下腔出血患者給予深鎮靜可以使IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 水平較淺鎮靜組明顯下降，差異有統計學意義（P<0.01），見表3。

表3 深鎮靜組與淺鎮靜組第1、3、5天IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平比較 （ng/L，±s）Table 3 Comparison of IL-6，IL-8，IL-10，TNF-α levels on days 1，3 and 5 between deep and light sedation groups （ng/L，±s）

表3 深鎮靜組與淺鎮靜組第1、3、5天IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平比較 （ng/L，±s）Table 3 Comparison of IL-6，IL-8，IL-10，TNF-α levels on days 1，3 and 5 between deep and light sedation groups （ng/L，±s）

組別淺鎮靜組深鎮靜組t值P值n IL-6 1 727±51 3 5 3 5 3 5 3 5 19 899±32 808±28 IL-8 1 858±66 708±36 481±107 IL-10 1 24.1±4.1 10.5±1.0 7.9±0.7 TNF-α 1 0.95±0.05 1.28±0.19 0.95±0.11 19697±47-1.89>0.05 842±43 4.73<0.01 679±29-14.13<0.01 822±49-1.91>0.05 578±28-13.02<0.01 428±39-2.05<0.01 23.7±3.5-0.32>0.05 8.99±0.4-6.18<0.01 6.56±0.6-6.73<0.01 0.92±0.07-1.89>0.05 1.07±0.16-3.64<0.01 0.78±0.08-5.70<0.01

3 討論

動脈瘤源性的蛛網膜下腔出血是神經危重病醫學中常見危及生命的疾病，具有高致殘性、高致死性［1-2］。原因是發病2 周內70%的患者出現皮層血管產生對舒張血管藥物反應不佳的遲發性血管痙攣［3］，其中病死率高達30%，只有不到30%的幸存患者重返工作崗位［4］。其發生機制復雜，目前尚不完全明確。

推測可能致病機制：氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白和游離鐵作為紅細胞的崩解產物成為強烈致炎物質，通過產生氧自由基、超氧化物、過氧化氫等氧化級聯反應使內皮細胞損傷，功能紊亂，血小板、白細胞、單核細胞發生黏附聚集，釋放大量炎癥介質［5-10］。炎癥相關因子及與炎癥密切相關的氧化應激通路等與遲發性血管痙攣過程密切相關［11］。基于上述發病機制，目前認為炎癥級聯反應是遲發性血管痙攣發生時的各種損傷途徑的最終效應途徑。所以腦脊液中炎性細胞因子、選擇素家族分子、細胞間黏附分子及內皮素的水平反應顱內環境［12-15］，也可作為遲發性血管痙攣的標志，為遲發性血管痙攣的治療提供新的靶點［16］。

本研究證實，IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 水平隨Hunt-Hess分級嚴重程度加重而增加，說明細胞因子水平的高低也可反映疾病的嚴重程度［17-19］。Il-6 IL-8、IL-10 是一類被認為與血管痙攣具有相關性的炎性介質［20-22］。環氧化酶（cyclooxygenase，COX）作為花生四烯酸代謝過程中的前列腺素合成的限速酶，被IL-6等炎性因子誘導呈增高表達趨勢［23-24］，磷脂酶A2 水解細胞膜磷脂釋放花生四烯酸，在COX 的催化下，生產前列腺素E2，后者與E 型前列腺素受體3結合，發揮收縮血管及血管重構作用。TNF-α 處于炎性反應的核心位置，可誘導其他炎癥介質的產生［25-26］。TNF-α抑制蛋白C活性，促使血管內皮細胞產生組織因子，血栓形成，血管直徑變?。煌瑫r因肌動蛋白收縮導致血管內皮形態變化。血管平滑肌因TNF-α與三磷酸肌醇受體結合而使其對兒茶酚胺等縮血管物質敏感性增高而發生痙攣［27］。因此腦脊液中炎性細胞因子濃度的顯著提高，揭示了皮層上腦膜動脈管壁炎性反應的過度增強。由此推斷，遲發性血管痙攣由管壁的炎癥反應所致，過度的炎癥反應參與了最初的細胞間及細胞內的信號轉導及動脈管壁病理結構改變的全過程［28］。IL-4、IL-10 由單核細胞及活化的B 細胞產生，能抑制前炎癥細胞因子產生，抑制T 細胞合成IL-6等促炎介質，使炎癥反應處于動態平衡狀態。但本實驗結果證實IL-4 與HuntHess分級不相關，根據這個實驗結果推測，蛛網膜下腔出血后誘發炎癥反應，促炎與抗炎失衡，出現促炎細胞因子瀑布樣釋放，抗炎因子分泌不足，進一步加重了神經細胞的損傷。

另一個公認的發病機制為蛛網膜下腔出血使患者感受到突然的劇烈的閃電般的難以忍受的疼痛，機體出現強烈的交感神經興奮，甚至出現交感風暴。究其原因是蛛網膜下腔出血的占位效應，對腦膜上的皮層動脈產生機械性牽拉；同樣因占位效應，局部腦壓升高，使下丘腦與垂體受到擠壓、移位，過度釋放神經遞質，提高交感神經活性，反射性引起血管痙攣。導致兒茶酚胺、皮質醇、生長激素和促腎上腺皮質激素水平的升高，免疫系統抑制、血液高凝狀態氧供下降，氧耗增加，氧供需失衡，促炎因子瀑布樣釋放，產生神經細胞毒性作用，導致細胞腫脹和死亡，破壞血-腦屏障，誘發或加重腦水腫，腦損傷加重，導致腦源性多器官功能障礙。在充分鎮痛基礎上，給予鎮靜是危重患者治療的基石，其不僅使患者保持安靜，減少躁動、譫妄的發生，更主要是減輕應激，降低炎癥反應程度，保護臟器功能。本實驗對重癥動脈瘤源性的蛛網膜下腔出血患者給予深鎮靜治療，發現腦脊液中的IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平較淺鎮靜組下降。通過鎮痛鎮靜治療，降低交感活性，穩定植物神經功能，降低各器官應激反應，減輕組織細胞氧耗，糾正各器官氧供需失衡，糾正代謝紊亂與酸堿失衡，有利于減少炎性細胞因子的釋放，最終各器官的代謝負荷下降，功能相互適應，彼此匹配，從而達到器官功能保護的目標。

本研究屬于單中心臨床試驗，樣本量小，尚需多中心臨床研究，進一步證實或修正研究結論。本研究僅從腦保護這單一器官角度出發，而長期過度鎮靜勢必出現肺部感染、呼吸衰竭、脫機困難、壓瘡、營養不良、膿毒癥等并發癥及治療費用的遞增。因此在具體的臨床病例中，鎮靜治療的個體化不僅需要考慮原發疾病的嚴重程度，還需考慮其他器官的功能狀態，采取適宜鎮靜水平。

本研究進一步證實對于動脈源性蛛網膜下腔出血患者采用目標導向性的鎮靜策略，根據疾病嚴重程度，給予不同的鎮靜深度，才能達到調節代謝、調節炎性反應、維護器官功能的鎮痛鎮靜的終極目的。