血清肝素結合蛋白、白介素-6、降鈣素原和C-反應蛋白對2型糖尿病并發感染的預測價值

于娟，張力，彭小龍，張健，孫翠平

南京市溧水區人民醫院檢驗科，江蘇南京 211200

2型糖尿病是一種無法治愈的慢性非傳染性疾病，我國成年人糖尿病患病率呈現不斷升高趨勢,已成為重大公共衛生問題[1]。糖尿病患者常存在不同程度的免疫缺陷，以T細胞介導的免疫反應降低為主，糖尿病患者與正常人群相比并發感染的風險會顯著增加，常見感染部位為呼吸道、泌尿道、皮膚和黏膜感染等。感染后更容易發生重癥，不及時搶救會直接導致死亡，因此早期診斷早期干預特別重要[2]。目前感染可通過培養、測序等方法鑒定病原體，培養鑒定雖是金標準，但耗時較長，測序在病原微生物的鑒定中可起著補充作用，但成本高昂，不能用作首選方法。病原體感染后可誘發不同程度的炎癥反應，血清肝素結合蛋白（heparin binding protein, HBP）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）、降鈣素原（procalcitonin, PCT）、C-反應蛋白（C-reactive protein, CRP）等均為炎性生物標志物，大量研究表明機體感染后4種標志物均顯著升高[3-5]。本文擬通過回顧性研究觀察2022年1—10月在南京市溧水人民醫院治療的35例2型糖尿病繼發感染患者血清中HBP、IL-6、PCT、CRP水平的改變，探討其對2型糖尿病并發感染的預測價值，為早期識別提供參考依據。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取本院治療的2型糖尿病并發感染的患者35例為2型糖尿病感染組，年齡31~79歲，平均（61.34±11.52）歲；男17例，女18例。選擇同期門診監測的未感染的2型糖尿病患者30例為2型糖尿病非感染組，年齡33~77歲，平均（60.90±9.97）歲；男14例，女16例。同期來院健康體檢者30例作為健康對照組，年齡35~78歲，平均（60.97±10.68）歲；男14例，女16例。3組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合2型糖尿病標準和感染診斷標準[6-7]。

排除標準：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）和結核病等傳染性疾病，惡性腫瘤，血液系統疾病，類風濕關節炎等自身免疫性疾病患者，入組前做過手術，長期使用皮質類固醇6個月以上、使用免疫調節藥物的患者，孕婦等。

1.3 方法

全血細胞計數使用希森美康2100儀器及配套試劑進行測定。血清HBP采用免疫熒光干式定量法，用HBP測定試劑盒（杭州中翰盛泰生物技術有限公司）在Jet-iStar 1000儀器中進行測定。PCT和IL-6均采用量子點熒光免疫法，在諾唯贊QDS2000儀器及配套試劑中進行測定；CRP采用免疫比濁法在貝克曼AU5800儀器及配套試劑中進行測定。

1.4 觀察指標

采集患者外周血，EDTA抗凝血用于患者全血白細胞（white blood cell, WBC）、中性粒細胞（neu‐trophols, N）計數。分離膠/促凝劑管靜置30 min，3 500 r/min離心15 min后，分離血清于-20℃超低溫冰箱中保存，用于測定IL-6、PCT和CRP水平。藍頭枸櫞酸鈉抗凝管收集靜脈血2 mL，2 h內離心提取上清液，-20°C儲存，用于測定HBP水平。由于采樣時間點沒有標準化，每個時間點的患者感染狀態不同并且樣本數量各不相同，入院后24 h內，是大多數患者最早的可用樣本，使用這段時間測量的最高HBP、IL-6、PCT和CRP值來預測診斷價值。

1.5 統計方法

采用GraphPad Prism 9統計軟件分析數據。非正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，多組間進行比較時使用Kruskal-WallisH檢驗進行分析，兩組進行比較時使用Mann-Whitney檢驗。計數資料用例（n）和率表示。分析HBP、IL-6、PCT和CRP對2型糖尿病并發感染的預測效能，使用受試者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲線和曲線下面積（area under the curve, AUC）進行分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者WBC、N、HBP、IL-6、PCT和CRP水平比較

2型糖尿病感染組WBC、N、HBP、IL-6、PCT和CRP明顯高于2型糖尿病未感染組和健康對照組，差異有統計學意義（P<0.05），2型糖尿病非感染組與健康對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 3組患者WBC、N%、HBP、IL-6、PCT和CRP水平比較[M（P25，P75）]

2.2 HBP、IL-6、PCT和CRP的診斷價值

以2型糖尿病未感染組和健康對照組HBP、IL-6、PCT和CRP為陰性標本，以2型糖尿病感染組HBP、IL-6、PCT和CRP為陽性標本，繪制各指標及聯合診斷的ROC曲線，結果顯示單一指標IL-6的AUC最大，其次是HBP、PCT，CRP最小，聯合診斷的AUC最大，較各單一檢測高，見表2，圖1。

圖1 HBP、IL-6、PCT、CRP診斷2型糖尿病并發感染的ROC曲線

表2 ROC分析結果

3 討論

糖尿病是一種內分泌紊亂導致的代謝性疾病，血糖水平控制不佳，各部位更易發生急慢性感染。感染的危害極大，可導致兒茶酚胺等激素增加，釋放大量細胞因子，干擾正常的胰島素信號轉導，進一步加劇胰島素抵抗，還會進一步減少組織灌注[8]。因此糖尿病患者感染的早期診斷和干預就顯得尤其重要。

本研究選擇35例2型糖尿病感染患者作為2型糖尿病感染組，同期30例2型糖尿病未感染者作為2型糖尿病非感染組，用以排除2型糖尿病疾病本身對研究指標的影響，并且選擇30例健康體檢者作為健康對照組。分別檢測3組炎癥因子HBP、CRP、PCT和IL-6的表達水平，發現2型糖尿病感染組4種炎癥因子水平均較其他兩組顯著升高（P<0.05），另外兩組之間差異無統計學意義（P>0.05）。用ROC曲線分析4種指標的診斷價值，發現IL-6診斷AUC為0.90，HBP診斷AUC為0.85，PCT診斷AUC為0.84，CRP診斷AUC為0.71；4種聯合診斷AUC為0.97，均較各單一指標高，診斷效能最高，能為臨床診斷提供更準確的參考價值。王偉等[9]用ROC曲線分析肺癌患者術后肺部細菌感染者血清HBP、CRP和PCT聯合預測肺部細菌感染的AUC為0.85，顯著高于各單一指標。付明月等[10]用血清IL-6、HBP、PCT聯合檢測可提高急性胰腺炎合并腹腔感染早期預測的靈敏度，3項指標AUC分別為0.777、0.739、0.765，聯合檢測時AUC提升至0.969。張春玲等[11]發現血清PCT、HBP、IL‐6聯合SOFA評分分別對重癥肺炎患者預后評估的診斷價值AUC分別為0.723，0.749，0.632，0.774，聯合診斷AUC提高至0.915。本研究與以上文獻報道相符。

本研究發現HBP、CRP、PCT和IL-6 4個指標中IL-6的診斷效能最高，其次是HBP和PCT，CRP的診斷效能相對其他3種指標低。因為在炎癥的初級階段，IL-6可由局部感染部位的單核巨噬細胞和T細胞產生合成，通過血流進入肝臟，向全身發出警告信號，隨后迅速誘導廣泛的急性期蛋白產生，如CRP、血清淀粉樣蛋白a、纖維蛋白原、結合珠蛋白和a1抗胸腺胰蛋白酶，從而放大炎癥反應[12-13]。HBP源自多核中性粒細胞家族的絲氨酸蛋白酶成員，在中性粒細胞中重構，各種細菌結構、細胞因子、炎癥因子和趨化因子刺激后可迅速釋放。HBP在感染和炎癥反應中發揮多功能介質的作用，HBP可作為巨噬細胞、T淋巴細胞和中性粒細胞的化學引誘劑，將更多白細胞帶到感染部位，增強單核細胞的活化和巨噬細胞的吞噬能力，HBP也是血管滲漏和水腫形成的強大誘導劑[14-15]。PCT主要由甲狀旁腺C細胞分泌，在感染階段由單核細胞和巨噬細胞分泌，血清濃度水平升高程度與微生物入侵的嚴重程度相關，PCT可鑒別細菌或病毒感染，可作為評價細菌感染嚴重程度的指標[16]。 以上3種指標均能在感染發生的初級階段迅速升高，CRP由肝細胞合成，可以激活、補充和促進粒細胞和巨噬細胞的吞噬作用，機體處于應急狀態下會有不同程度的升高，相比其他3個指標特異性低。

顧國忠等[17]發現PCT對血流感染的診斷較高，對細菌類型診斷具有指導價值，IL-6和IL-10顯著升高提示患者預后較差。Cai R等[18]研究發現，血漿HBP和PCT濃度在病毒性CAP患者中低于細菌和真菌CAP患者，2種炎癥標記物聯合檢測可區分細菌、真菌和病毒CAP。本研究的局限性在于小樣本單中心研究，病例數不夠，不能進行病原種類與4個指標的相關性。下一步做到大樣本調查，區分病原菌的種類與各炎癥指標的相關關系，進一步探討血清HBP、IL-6、CRP和PCT在2型糖尿病患者不同感染時間點的評估價值。

綜上所述，血清HBP、IL-6、CRP和PCT聯合檢測對于預測2型糖尿病并發感染的早期診斷具有較高效能，可為臨床患者的診斷和治療提供依據。