免疫檢查點抑制劑聯合侖伐替尼對TACE抵抗晚期原發性肝癌患者生活質量及不良反應的影響

劉方麗

菏澤市牡丹人民醫院腫瘤科，山東菏澤 274000

肝癌在我國惡性腫瘤病死率中排名第二位[1]。主要分為原發性和繼發性兩大類，該病患者常見肝區疼痛、腹脹、納差、乏力等癥狀，發病率高，危害大，嚴重者極易導致患者死亡，預后較差。據相關定義[2]：晚期或進展期肝癌患者已缺乏外科切除指征，可用經動脈化療栓塞（transarterial chemoemboli‐zation, TACE）向腫瘤局部注射高濃度藥物從而發揮腫瘤細胞殺傷作用，具有微創、安全性高、術后恢復快等優勢，可控制患者病情進展，但多數患者術后極易出現疼痛、發熱等并發癥，影響手術效果。但仍有部分患者療效不理想，因此應優化治療方案。侖伐替尼能通過抑制血管內皮生長因子及其受體等，阻滯腫瘤細胞繼續增殖[3]。免疫檢查點抑制劑可抑制免疫細胞小分子蛋白的識別功能，調節免疫激活程度，發揮抗腫瘤作用[4]。選取使患者獲益最大的治療方案是有必要的。有指南推薦[5]，肝癌領域治療應多方式，避免單一治療的局限性。鑒于此，本研究選取2019年9月—2022年12月菏澤市牡丹人民醫院收治的65例晚期原發性肝癌患者作為研究對象，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已經本院醫學倫理委員會批準。選取本院收治的65例晚期原發性肝癌患者作為研究對象，以抽簽法分為對照組（n=32）與觀察組（n=33）。其中對照組男21例、女11例；年齡53~63歲，平均（58.69±3.66）歲；腫瘤直徑6~9 cm，平均（7.23±1.02）cm；臨床分期Ⅲb期16例、Ⅳ期16例；病因乙肝23例、丙肝6例，其他3例。觀察組男22例、女11例；年齡54~63歲，平均（58.03±3.98）歲，腫瘤直徑6~9 cm，平均（7.31±1.16）cm；臨床分期Ⅲb期18例、Ⅳ期15例；病因乙肝24例、丙肝5例，其他4例。兩組基線資料對比，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合《中國腫瘤整合診治指南-肝癌》[6]中的疾病診斷標準；患者及其家屬簽署同意書；符合TACE抵抗定義[7]：更換化療藥物/供血動脈經重新評估，連續TACE治療≥2次，1~2月后（CT/MRI）檢查顯示：靶病灶與上次治療相比仍存在≥50%/出現新病灶；發生血管侵犯/肝外轉移；治療后腫瘤相關指標持續上升；臨床資料完整；預計生存期>3個月。

排除標準：合并其他惡性腫腫瘤者；合并其他重要臟器損害、感染等者；合并凝血功能障礙者；合并免疫系統障礙者。

1.3 方法

對照組：給予侖伐替尼注射液（進口藥品注冊證號H20180052；規格：4 mg/粒）8 mg（體質量<60 kg）、12 mg（體質量≥60 kg），口服，1次/d。

觀察組：在對照組基礎上另給予替雷利珠單抗注射液（國藥準字S20190045；規格：100 mg）200 mg（20 mL）與0.9%氯化鈉溶液100 mL相溶，靜脈滴注，200 mg/d，以3周為一個治療周期，于每周期首日應用。

兩組均治療3個月。

1.4 觀察指標

①對比兩組療效。根據《實體瘤療效評價標準》[8]進行評價：完全緩解為全部目標病灶均消失；部分緩解為全部目標病灶直徑相加減小≥30%；穩定為全部目標病灶直徑相加減小<30%或增大<20%；疾病進展為均未達到以上標準，或新病灶出現。客觀緩解率（objective response rate, ORR）=完全緩解率+部分緩解率；局部控制率（local control rate, LCR）=1-疾病進展率。

②對比兩組血管生成因子。于治療前后，抽取兩組靜脈血進行離心處理（3 000 r/min轉速、7 cm半徑）10 min，取血清，以酶聯免疫吸附法測定血小板源生長因子（platelet-derived growth factor,PDGF）、干細胞培養關鍵因子（key factors in stem cell culture, bFGF）、血管內皮生長因子（vascular en‐dothelial growth factor, VEGF）。

③對比兩組生活質量。治療前后，采用癌癥患者生活質量量表（Quality of Life Scale for Cancer Pa‐tients, QLQ-C30），包括30個內容，126分制，分數與生活質量呈負相關。

④對比兩組不良反應。記錄兩組發生胃腸道反應、發熱、皮膚與肌肉瘙癢或疼痛、肝功能受損情況。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以例數（n）和率表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效對比

觀察組ORR、LCR為66.67%、93.94%，分別高于對照組的40.63%、75.00%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效對比

2.2 兩組患者血管生成因子水平比較

治療前兩組血管生成因子水平對比，差異無統計學意義（P>0.05），治療后觀察組血管生成因子水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者血管生成因子水平比較(±s)

表2 兩組患者血管生成因子水平比較(±s)

組別觀察組（n=33）對照組（n=32）t值P值PDGF（μg/L）治療前2.17±0.46 2.11±0.54 0.483 0.631治療后1.15±0.30 1.65±0.34 6.292<0.001 bFGF（ng/L）治療前173.47±28.78 169.82±23.30 0.561 0.577治療后125.59±19.04 139.59±21.46 2.784 0.007 VEGF（ng/L）治療前472.63±41.69 465.88±49.76 0.594 0.555治療后389.98±35.95 425.63±40.59 3.751<0.001

2.3 兩組患者生活質量比較

治療前兩組生活質量比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后，觀察組的QLQ-C30評分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者生活質量比較[(±s)，分]

表3 兩組患者生活質量比較[(±s)，分]

組別觀察組（n=33）對照組（n=32）t值P值治療前98.09±8.12 98.96±7.90 0.438 0.663治療后66.15±5.38 69.98±6.27 2.646 0.010

2.4 兩組患者不良反應比較

觀察組不良反應總發生率27.27%高于對照組的15.64%，但差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應對比

3 討論

原發性肝癌患者的肝實質趨于動脈血管化，以此為基礎給予TACE治療能夠促使腫瘤細胞缺血缺氧，從而產生細胞毒性物質，最終使腫瘤細胞死亡[9]。但因晚期肝癌患者異質性大，此治療方式難以獲得滿意療效，在應用上仍存在一定局限性。靶向藥物如侖伐替尼在肝癌治療領域已占據重要位置，能夠同時靶向較多與腫瘤驅動作用相關的分子靶點生長因子相關通路[10]。包括對磷脂酶信號傳導、信號級聯、磷脂酰肌醇3-激酶等經典腫瘤信號通路活性產生抑制，從而避免腫瘤細胞發生增殖、轉移等，對病情進行全方位控制。此外，侖伐替尼還可對免疫檢查點進行抑制，增強表達T細胞共刺激分子，調節免疫抑制環境。但同時，有研究指出，靶向單藥治療晚期肝癌患者療效有限，臨床需要難以滿足[11]，因此，及時尋求一種更有效的治療方案非常有必要。

邸亮等[12]學者研究證實了，在侖伐替尼基礎上另給予免疫檢查點抑制劑對TACE抵抗晚期原發性肝癌患者可提高療效，提高生活質量。本文數據顯示，觀察組ORR為66.67%，高于對照組的40.63%（P<0.05）；觀察組LCR為93.94%，高于對照組的75.00%（P<0.05）；治療后觀察組生活質量評分低于對照組（P<0.05）。這與邸亮等學者的研究結論具有一致性。一般情況下，免疫檢查點可避免機體免疫功能異常時，與調節免疫激活相關的一系列分子對自身正常細胞進行攻擊，起到抑制過度活化作用。但當機體受多種因素影響使免疫檢查點能力激增導致其過度表達，此時機體免疫力下降，易導致腫瘤細胞發生、增殖、轉移等。替雷利珠單抗為一種PD-1（免疫抑制分子）抑制劑，可通過作用于細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4、程序性死亡受體1、程序性細胞死亡蛋白配體，解除免疫抑制作用使免疫細胞再次激活并發揮作用，以此消滅癌細胞[13]。兩藥物聯合使用分別發揮不同機制，共同加強了增強抗腫瘤活性。此外，我國部分原發性肝癌患者在首診時已被確診為晚期，手術切除治療效果不理想，且多數患者不愿接受復雜、痛苦等治療方案，此時臨床更注重姑息治療及之后的生活質量，這也是近年來臨床醫學工作者討論的熱點[14]。腫瘤的發生、進展、轉歸、社會心理因素等均可影響患者的生活質量，晚期肝癌患者多以肝區疼痛為主要表現，且可伴隨食欲不佳、全身乏力、腹部腫脹等，主要與肝癌細胞侵犯或浸潤周圍神經、血管、組織等并對其造成壓迫從而產生疼痛；或腫瘤自身產生的化學物質、代謝產物、分解產物等刺激機體各感受器從而產生相應癥狀。此時患者軀體、心理、預后等難以與社會相適應，故導致生活質量下降。通過免疫檢查點抑制劑聯合侖伐替尼聯合治療后，患者目標病灶清除效果較好，ORR及LCR提高，其癥狀改善明顯，由此生活質量得以提升。

本文數據顯示，治療后觀察組PDGF、bFGF、VEGF分別為（1.15±0.30）μg/L、（125.59±19.04）ng/L、（389.98±35.95）ng/L，明顯低于對照組（1.65±0.34）μg/L、（139.59±21.46）ng/L、（425.63±40.59）ng/L（P<0.05），這與彭雨等[15]的研究結論“觀察組aFGF、bFGF和VEGF水平分別為（4.1±0.8）pg/L、（5.1±1.0）pg/L和（13.5±2.7）ng/mL，均顯著低于對照組的（5.3±0.9）pg/L、（6.1±0.8）pg/L和（18.6±3.1）ng/mL（P<0.05）”相似。肝癌屬于高度血管化惡性腫瘤，癌細胞的增殖、浸潤、轉移等與血管生成密不可分。因此，通過抑制腫瘤血管生成因子來減少肝癌血管生成與轉移至關重要。侖伐替尼通過多靶點抑制腫瘤形成需要的新生血管，能夠有效抑制腫瘤進展，但長期干預也存在一定耐藥性，考慮與腫瘤干細胞產生異制細胞有關。在此基礎上給予免疫檢查點抑制劑，可結合于T淋巴細胞表面負性共刺激分子的特異性，可抑制誘導細胞發生凋亡、失活、耗竭等，使腫瘤免疫狀態被解除，實現抗腫瘤目的。同時，用藥安全性是治療方案是否合理必須考慮的重點問題，觀察組不良反應總發生率27.27%，高于對照組15.64%，但組間比較差異無統計學意義（P>0.05），這與高琦雯[16]研究結論“PD-1單克隆抗體治療組（B組）與聯合治療組（C組）皮疹發生率比較，但差異無統計學意義（P>0.05）”相一致，認為與單一用藥相比，聯合用藥通過雙重靶點作用于病灶，有助于良好控制病情，安全性尚可，患者更易接受及認可。

綜上所述，兩藥聯合治療TACE抵抗晚期原發性肝癌患者療效確切且安全性尚可，可對血管生成因子有一定影響，提升患者生活質量，臨床建議使用。