非布司他聯(lián)合非諾貝特治療痛風(fēng)患者的臨床療效及對(duì)炎癥因子的影響

鄧敏，廖黔華，陳彩霞，陳曉鋌，馮程娟，鄭海林，潘春桃

廣東省茂名市中醫(yī)院，廣東茂名 525000

痛風(fēng)是單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬代謝性關(guān)節(jié)病范疇[1-3]。黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase, XO）是尿酸生成途徑中最重要的催化酶，非布司他通過(guò)抑制XO活性，減少尿酸的產(chǎn)生，從而降低血尿酸水平，減少痛風(fēng)發(fā)作，消除痛風(fēng)石[4]。但非布司他治療痛風(fēng)的療效有限，有研究提示，即使延長(zhǎng)非布司他治療至5年，尿酸達(dá)標(biāo)率為93%，痛風(fēng)石消除比例為69%，仍有部分患者未能獲得滿意療效[5]。所以，目前需要能夠增強(qiáng)治療痛風(fēng)療效的藥物。非諾貝特有顯著降低高脂血癥患者血漿三酰甘油（triacylglycerol, TG）、降低血漿總膽固醇（total cholesterol, TC）及升高高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein choles‐terol, HDL-C）等調(diào)脂作用，兼具降尿酸、抗凝、促纖溶、抗動(dòng)脈硬化、改善胰島素抵抗等作用[6-8]。本研究選取2021年6月—2022年5月茂名市中醫(yī)院收治的90例痛風(fēng)患者為研究對(duì)象，通過(guò)非布司他聯(lián)合非諾貝特治療痛風(fēng)患者的臨床療效及其對(duì)炎癥因子的影響，評(píng)估非布司他聯(lián)合非諾貝特的可行性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的90例痛風(fēng)患者為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)表法分為低劑量研究組、高劑量研究組及對(duì)照組，每組30例。對(duì)照組男28例，女2例；年齡30~52歲，平均（42.5±1.8）歲。低劑量研究組男29例，女1例；年齡31~54歲，平均（43.2±1.7）歲。高劑量研究組男28例，女2例；年齡32~53歲，平均（42.8±1.4）歲。3組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18~70周歲；符合痛風(fēng)（2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)飲食控制后血尿酸水平≥480 μmol/L；自愿受試并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高尿酸血癥者；肝功能異常，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase, AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase, ALT）為正常值上限1.5倍以上者；估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）eGFR<30 mL/min者；血白細(xì)胞<4.0×109/L，或有其他血液系統(tǒng)疾病者；合并嚴(yán)重心肺疾病及其他研究者認(rèn)為不適宜入組者；2周內(nèi)使用過(guò)降尿酸治療藥物者；受試期間需合并使用影響血尿酸水平的藥物者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)υ囼?yàn)藥物有過(guò)敏史者；孕婦、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法

對(duì)照組、低劑量研究組和高劑量研究組，均與食物同口服非布司他（國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058；規(guī)格：40 mg×7片×2板），其中對(duì)照組口服非布司他40 mg/次、1次/d，并口服淀粉制備的安慰劑。低劑量研究組口服非布司他40 mg/次+非諾貝特200 mg/次（國(guó)藥準(zhǔn)字H20181239；規(guī)格：0.1 g×10片×2板），1次/d。高劑量研究組口服非布司他80 mg/d+非諾貝特200 mg/次。3組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

療效指標(biāo)：分別于治療前及治療1、3、6個(gè)月檢測(cè)血清尿酸水平，記錄血尿酸達(dá)標(biāo)率，C-反應(yīng)蛋白、血沉以及視覺(jué)模擬量表（Visual Analogue Scale,VAS）評(píng)分。VAS評(píng)分：總分0~10分，0分為無(wú)痛；<3分為有輕微的疼痛，患者能忍受；4~<7分為疼痛影響睡眠，尚能忍受；7~10分為患者有漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍。

不良事件：皮疹、血脂異常、血糖異常、白細(xì)胞減少和肝腎功能異常。

血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和白介素-6（interleukin-6, IL-6）水平測(cè)定方法：早晨空腹采血，使用無(wú)抗凝試管采集肘靜脈血3 mL，采用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)血清TNF-a和IL-6水平進(jìn)行測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和率表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效指標(biāo)比較

治療1、3、6個(gè)月，高劑量研究組、低劑量研究組的血尿酸、血沉水平均優(yōu)于對(duì)照組，且高劑量研究組優(yōu)于低劑量研究組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3組患者臨床療效指標(biāo)比較

2.2 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.3 3組患者治療前后IL-6水平比較

3組的IL-6水平隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而下降，且在治療6個(gè)月后，高劑量研究組、低劑量研究組的IL-6水平均低于對(duì)照組，且高劑量研究組低于低劑量研究組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 3組患者治療前后IL-6水平比較[(±s)，pg/mL]

表3 3組患者治療前后IL-6水平比較[(±s)，pg/mL]

組別對(duì)照組（n=30）低劑量研究組（n=30）高劑量研究組（n=30）F值P值治療前8.06±3.25 7.64±3.58 8.20±3.22 0.227 0.798治療1個(gè)月6.68±3.35 6.06±2.81 6.52±2.49 0.368 0.693治療2個(gè)月5.58±3.26 5.10±3.51 4.94±2.65 0.333 0.718治療3個(gè)月4.72±2.68 4.31±2.62 3.73±2.25 1.165 0.317治療4個(gè)月4.10±2.54 3.52±2.65 3.01±2.28 1.434 0.244治療5個(gè)月3.67±2.38 3.01±2.05 2.59±1.46 2.223 0.114治療6個(gè)月3.47±2.35 2.65±1.84 2.20±1.56 3.290 0.042

2.4 3組患者治療前后TNF-α水平比較

3組的TNF-α水平隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)均下降，且在治療6個(gè)月后，高劑量研究組、低劑量研究組的TNF-α水平均低于對(duì)照組，且高劑量研究組低于低劑量研究組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 3組患者治療前后TNF-α水平比較[(±s)，pg/mL]

表4 3組患者治療前后TNF-α水平比較[(±s)，pg/mL]

組別對(duì)照組（n=30）低劑量研究組（n=30）高劑量研究組（n=30）F值P值治療前8.05±3.69 8.31±3.58 8.56±2.89 0.168 0.845治療1個(gè)月6.64±3.54 6.62±2.54 6.51±2.59 0.017 0.983治療2個(gè)月5.44±2.49 5.32±2.75 4.94±2.68 0.293 0.747治療3個(gè)月4.61±2.46 4.08±2.58 3.80±2.42 0.820 0.444治療4個(gè)月3.65±2.72 3.22±1.86 2.90±2.72 0.698 0.500治療5個(gè)月3.16±2.05 2.68±1.82 2.02±2.28 2.319 0.104治療6個(gè)月2.91±1.55 2.30±2.05 1.64±1.52 4.073 0.020

3 討論

痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制涉及到遺傳和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用[9]，痛風(fēng)的患病率在20世紀(jì)穩(wěn)步上升，可能是由于人口年齡結(jié)構(gòu)的變化和代謝綜合征及其相關(guān)疾病的患病率增長(zhǎng)。然而，痛風(fēng)的患病率在高收入國(guó)家似乎已趨于穩(wěn)定[10-11]。但目前治療痛風(fēng)的藥物仍存在療效有限的問(wèn)題，部分患者接受最大劑量別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆治療后血尿酸仍未能達(dá)標(biāo)[12-13]。

高尿酸血癥與痛風(fēng)患者中67%合并脂代謝紊亂，非諾貝特通過(guò)對(duì)腎近端小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、腎近端小管尿酸重吸收的抑制，從而促進(jìn)腎臟尿酸排泄[14]。高尿酸血癥與痛風(fēng)常合并高血壓、脂代謝紊亂和糖尿病等，這些疾病之間相互影響、存在因果，因此，堅(jiān)持“綜合治療”的原則[15]，選擇伴有降尿酸作用的藥物、避免使尿酸升高的藥物。以上研究提示可聯(lián)合非布司他和非諾貝特治療痛風(fēng)患者。

本研究結(jié)果顯示，高劑量研究組患者的血尿酸水平、血尿酸達(dá)標(biāo)率、VAS評(píng)分、C-反應(yīng)蛋白含量和血沉水平在治療6個(gè)月后分別為（260.23±85.01）μmoL/L、76.67%、（34.71±8.97）分、（5.64±4.23）mg/L和（7.39±4.54）mm/h，均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），與段嘯軒[9]學(xué)者的研究結(jié)果一致，觀察組患者的血尿酸水平（260.23±85.01）μmoL/L、血尿酸達(dá)標(biāo)率76.67%、VAS評(píng)分（34.71±8.97）分、C-反應(yīng)蛋白含量（5.64±4.23）mg/L和血沉水平（7.39±4.54）mm/h在治療6個(gè)月后均優(yōu)于對(duì)照組的（310.01±75.35）μmoL/L、50%、（51.72±10.57）分、（9.15±3.21）mg/L、（13.21±3.15）mm/h（P<0.05）。3組患者患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對(duì)照組、低劑量研究組和高劑量研究組患者的炎癥因子IL-6、TNFα水平隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而下降，且在治療6個(gè)月后，高劑量研究組、低劑量研究組的IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組，且高劑量研究組低于低劑量研究組（P<0.05）。分析原因?yàn)椋焊邉┝垦芯拷M在提高療效方面均明顯優(yōu)于低劑量研究組和對(duì)照組。

綜上所述，在痛風(fēng)的治療過(guò)程中，高劑量非布司他聯(lián)合非諾貝特有一定的優(yōu)越性和發(fā)展?jié)摿Γ一颊哒J(rèn)可度高，是一種合適的治療方法，具有廣泛的社會(huì)效益。