阿加曲班治療急性腦梗死的臨床研究

王寧，秦利，孟劍

江蘇省宿遷市泗洪醫院神經內科，江蘇宿遷 223900

急性腦梗死是由各種原因引起的腦組織急性缺血壞死，從而出現神經功能缺損的臨床綜合征。20%~40%的急性腦梗死會形成為進展性腦梗死[1]。其中大動脈粥樣硬化性腦梗死因大多合并責任動脈的狹窄和不穩定斑塊更易形成進展性腦梗死，血小板功能亢進和凝血功能亢進及炎癥反應等亦參與進展性腦梗死形成的機制[2]。急性腦梗死在時間窗或組織窗內首選靜脈溶栓或取栓治療是明確的，但在時間窗或組織窗外的患者抗栓治療目前大多傾向抗血小板治療，2005年阿加曲班在我國批準用于急性腦梗死的抗凝治療，但阿加曲班在急性腦梗死的治療中仍存在分歧[3]，尤其是阿加曲班聯合雙重抗血小板治療急性大動脈粥樣硬化性腦梗死的報道較少。本研究選取2019年1月—2022年6月在泗洪醫院神經內科住院治療的急性大動脈粥樣硬化性腦梗死46例為研究對象，應用阿加曲班聯合阿司匹林、氯吡格雷進行治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在本院神經內科住院的急性大動脈粥樣硬化性腦梗死90例為研究對象，根據不同的治療方法分為研究組（46例）與對照組（44例）。研究組中年齡55~77歲，平均（63.36±9.65）歲；發病時間10.6~35.5 h，平均（23.58±10.13）h。對照組中年齡56~75歲，平均（62.89±10.12）歲；發病時間10.3~36.2 h，平均（24.18±12.32）h。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。研究經本院醫學倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①急性腦梗死診斷明確患者；②符合急性腦卒中Org 10172治療試驗（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment, TOAST）分型的大動脈粥樣硬化性腦梗死的標準患者；③發病至治療時間在48 h內患者。

排除標準：①血小板減少性紫癜、血友病及其他凝血功能障礙等出血性患者；②心源性腦栓塞患者；③嚴重心、肝、腎等功能不全的患者；④精神障礙患者或不能配合隨訪患者。

1.3 方法

對照組采用阿司匹林（國藥準字HJ20160685，規格：100 mg，1次/d，100 mg/次，口服）聯合氯吡格雷（國藥準字H20056410，規格：75 mg，1次/d，75 mg/次，口服）雙重抗血小板治療，聯合用藥療程為21 d，之后改為氯吡格雷單獨抗血小板治療。研究組在對照組基礎上加用阿加曲班（國藥準字H20203279，規格：20 mL∶10 mg）治療，阿加曲班60 mg/d勻速泵入，維持2 d，之后的5 d給予阿加曲班10 mg/12 h泵入，一次靜脈泵入時間為3 h，阿加曲班用藥總療程為7 d。兩組患者均給予調脂穩定斑塊、改善側支循環等治療。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者治療前及治療后7、14、90 d的美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評分以評價患者神經功能缺損程度（評分范圍：0~42分，評分越高提示神經功能缺損越嚴重），根據改良Rankin量表（Modified Rankin Scale, MRS）評分評價患者日常生活能力（評分范圍：0~5分，評分越高表示日常獨立生活能力越差），以NIHSS評分增加≥2分為進展性腦梗死的判定標準，以MRS評分≥3分為殘障的判定標準，比較兩組患者14 d內進展性腦梗死的發生率和90 d內的殘障率。觀察兩組患者在治療前及治療后7 d的凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、活化部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time,APTT）和纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）及14 d內腦出血、消化道出血等出血事件的發生率。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數（n）或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者NIHSS評分及MRS評分比較

治療后，兩組NIHSS評分、MRS評分均較治療前降低，且研究組NIHSS評分、MRS評分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者NIHSS評分、MRS評分比較[(±s)，分]

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

時間治療前治療后7 d治療后14 d治療后90 d NIHSS評分研究組（n=46）11.73±2.31（8.62±1.96）*（6.27±1.35）*（3.18±0.92）*對照組（n=44）11.56±2.36（10.02±2.23）*（9.58±2.09）*（6.34±1.32）*t值0.345 3.167 8.963 13.223 P值0.730 0.002<0.001<0.001 MRS評分研究組（n=46）3.60±0.35（2.23±0.26）*（1.74±0.19）*（0.92±0.08）*對照組（n=44）3.58±0.63（2.86±0.51）*（2.09±0.58）*（1.83±0.21）*t值0.187 7.430 3.881 27.391 P值0.851<0.001<0.001<0.001

2.2 兩組患者進展性腦梗死的發生率及殘障率比較

治療后14 d，兩組進展性腦梗死及殘障發生率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者進展性腦梗死及殘障發生率比較（%）

2.3 兩組患者PT、APTT、FIB比較

治療后7 d，兩組PT、APTT均較治療前延長，FIB均較治療前降低，但均在正常范圍，且兩組間治療后7 d的PT、APTT、FIB比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組患者PT、APTT、FIB比較(±s)

表3 兩組患者PT、APTT、FIB比較(±s)

組別研究組（n=46）對照組（n=44）t值P值PT（s）治療前10.52±1.38 10.83±1.72 0.945 0.347治療后7 d 12.86±2.06 12.36±1.80 1.223 0.224 APTT（s）治療前24.16±3.68 24.87±4.10 0.865 0.389治療后7 d 29.53±2.37 28.96±3.79 0.859 0.392 FIB（g/L）治療前2.86±0.85 2.77±0.82 0.501 0.610治療后7 d 2.78±0.79 2.70±0.86 0.459 0.646

2.4 兩組患者出血性疾病的發生率比較

研究組有1例發生尿道出血；對照組有1例發生牙齦出血，經對癥處理后均好轉,均無腦出血、消化道出血等發生，兩組出血性疾病的發生率比較（2.17% vs 2.27%），差異無統計學意義(χ2=0.467，P=0.494)。

3 討論

大動脈粥樣硬化性腦梗死是缺血性腦卒中常見類型，其頸內大動脈或顱底較大動脈存在大于50%的粥樣硬化性狹窄或閉塞[4]。其發病及進展加重機制包括動脈內膜增厚、血管狹窄及血小板在局部的聚集粘附等引起原位血栓形成、堵塞穿支動脈[5]；低灌注/栓子清除下降致動脈栓塞等，上述病變均可引起相應大腦動脈供血區腦組織缺血性壞死，此外凝血功能障礙、腦側支循環的建立不良導致腦灌注不足和炎癥反應也是造成腦細胞死亡的重要原因[6-7]。

針對急性大動脈粥樣硬化性腦梗死，予以靜脈溶栓及動脈取栓是明確的，但有明確的時間窗、組織窗限制，臨床中僅有大約15%的患者從中獲益，因此積極探尋防止急性腦梗死進展的其他有效治療方案顯得非常重要[8]。抗血小板聚集治療大動脈粥樣硬化性腦梗死是明確的，有研究提示卒中后48 h內口服阿司匹林能降低病死率及殘疾率，相關研究提示阿司匹林聯合氯吡格雷可減少急性缺血性卒中復發風險[9]。本研究中，研究組及對照組在治療后的觀察期內NIHSS評分、MRS評分均較治療前降低（P<0.05），提示雙聯抗血小板治療急性大動脈粥樣硬化性腦梗死能一定程度降低患者神經功能缺損水平、提高患者自理能力，與上述相關研究結果一致。究其原因，阿司匹林、氯吡格雷分別從不同的位點聯合抗血小板聚集。阿司匹林通過抑制環加氧酶從而減少血栓素的釋放，進而抑制血小板作用；氯吡格雷通過作用于血小板膜上的ADP受體，從而發揮抗血小板聚集作用[10]。

但在臨床實踐中，抗血小板聚集治療，臨床效果并非都理想，因為急性腦梗死包括急性大動脈粥樣硬化性腦梗死的病因非常復雜，凝血功能異常和炎癥反應也是引發腦細胞壞死及腦梗死進展加重的重要原因[11]。缺血性卒中急性期抗凝可降低卒中復發率，但同時也會增加出血事件的風險，而限制了抗凝藥物的臨床應用。方成[12]研究討論阿加曲班輔助治療急性腦梗死（acute cerebral infarction,ACI）的療效，結果顯示觀察組患者的臨床總有效率較對照組高（P<0.05）；治療后,兩組患者中國卒中量表（Chinese Stroke Scale, CSS）、NIHSS評分均較治療前降低，且觀察組較對照組更低（P<0.05）；治療后，兩組患者Barthel指數（Barthel Index, BI）評分均較治療前升高，且觀察組高于對照組（P<0.05），表明ACI患者采用阿加曲班輔助進行治療，可有效改善其腦組織功能以及神經功能，提高患者的日常生活質量。本研究組在治療后的觀察期內NIHSS評分、MRS評分均低于對照組（P<0.05）。究其原因，研究組中阿加曲班作為一種直接凝血酶抑制劑，能高度選擇性地與凝血酶完全可逆性地結合并滅活其活性，從而抑制由凝血酶催化或誘導的反應，進而發揮抗凝作用，阿加曲班還有抗炎和抗病毒等抗凝以外的藥理作用。相比其他抗凝藥物，阿加曲班具有起效快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等優點，出血事件報道較少，且未見肝素誘導性血小板減少的相關報道。這些都為阿加曲班在急性腦梗死的臨床應用提供了藥理基礎。

大動脈粥樣硬化性腦梗死的多種發病機制為抗凝聯合抗血小板聚集治療提供了可能的理論基礎。牟鳳群等[13]研究了老年急性腦梗死患者應用阿加曲班治療的臨床療效和安全性，對實驗組采用阿加曲班注射液治療，結果顯示在治療后21 d，兩組NIHSS評分、BI指數評分、90 d功能殘障程度比較，差異有統計學意義（P<0.05），治療后，兩組出血發生率比較，差異有統計學意義（P<0.05），表明阿加曲班在急性腦梗死老年患者的治療中能有效改善神經功能，減輕致殘程度，且安全可靠。本研究顯示治療后14 d內，研究組進展性腦梗死發生率為4.35%，對照組進展性腦梗死發生率為22.73%，兩組進展性腦梗死的發生率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后90 d內，研究組殘障率為6.52%，低于對照組殘障率的25.00%（P<0.05），提示阿加曲班聯合阿司匹林、氯吡格雷治療能降低患者病情的嚴重程度，減少進展性腦梗死的發生率和殘障率,改善患者預后，且出血風險未見增加，與相關研究結果相符。關于阿加曲班聯合抗血小板藥物的療效及安全性已由相關研究證實：我國一項回顧性研究針對急性輕型后循環缺血性卒中（NIHSS≤10分）患者發現，阿加曲班聯合雙重抗血小板短期治療，能改善早期神經功能惡化且安全，所有患者均未發生癥狀性顱內出血[14]。日本的一項研究結果顯示了阿加曲班治療急性缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作是安全的，無癥狀性顱內出血發生[15]。

綜上所述，阿加曲班聯合阿司匹林、氯吡格雷治療急性大動脈粥樣硬化性腦梗死有效且安全，為超過血管內治療時間窗或組織窗的急性腦梗死患者提供了可參考的治療選擇。本研究所選的患者NIHSS評分均在15分以下，當然對NIHSS評分更高的急性腦梗死患者，因其腦梗死本身出血轉化風險高，該治療是否會增加出血風險有待更進一步的臨床研究。