基于FAERS數據庫對瑪巴洛沙韋安全警戒信號的挖掘與分析

潘辛梅?馬攀

摘要：目的 基于FAERS數據庫對新型抗流感病毒藥物瑪巴洛沙韋（baloxavir marboxil）相關不良事件進行挖掘與分析，探索其不良事件發生的特點及與藥物關聯的強度，為臨床用藥提供一定的參考。方法 檢索并提取FAERS數據庫2018年第一季度—2021年第三季度收錄以目標藥物通用名“baloxavir marboxil”及商品名“Xofluza?”為首要懷疑對象的不良事件報告，利用報告比值比法（ROR）和貝葉斯置信度遞進神經網絡法（BCPNN）對瑪巴洛沙韋的相關報告進行數據挖掘和分析，并利用MedDRA醫學用語詞典進行漢化及系統歸類。結果? ?納入分析10，608，503份不良事件報告中，以瑪巴洛沙韋為首要懷疑藥物的AEs報告1428份，發現該藥不良反應信號涉及多個系統，具有臨床參考意義的高風險信號包括黑便（ROR下限=12.97，IC-2SD=2.96），與神經精神癥狀相關的意識狀態改變（ROR下限=9.66，IC-2SD=2.49）、譫妄（ROR下限=4.92，IC-2SD=1.82）、異常行為（ROR下限=4.31，IC-2SD=1.79），速發過敏反應性休克（ROR下限=12.27，IC-2SD=2.89）、速發過敏反應（ROR下限=9.20，IC-2SD=2.80）以及嚴重皮膚不良反應多形性紅斑（ROR下限=15.90，IC-2SD=2.74）；另檢測出高風險且說明書中未提及的缺血性結腸炎（ROR下限=23.81，IC-2SD=3.01）及橫紋肌溶解（ROR下限=5.65，IC-2SD=2.13）的安全警戒信號。結論 基于FAERS不良事件信號檢測顯示，瑪巴洛沙韋在臨床使用中應密切關注相關不良反應的發生，尤其是缺血性結腸炎、神經精神癥狀、過敏反應、嚴重皮膚不良反應及橫紋肌溶解等不良事件，及時采取干預措施，保證用藥安全。

關鍵詞：流感病毒；藥物安全；瑪巴洛沙韋；信號檢測；FDA不良事件報告系統

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Detection and analysis of the safety signals of baloxavir marboxil based on

FAERS database

Pan Xin-mei and Ma Pan

（Department of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Army Medical University， Chongqing 400038）

Abstract? ? Objective? ? To mine and analyze the adverse events related to the new anti-influenza drug， baloxavir marboxil， based on the FAERS database， and to explore the characteristics of adverse events including occurrence， correlation strength between adverse events and drugs， to provide reference for clinical use. Methods? ? The FAERS database was searched and extracted from Q1 of 2018 to Q3 of 2021， and the adverse event reports with the target drug generic name "baloxavir marboxil" and brand name "Xofluza?" as the primary suspects were collected. Data mining and analysis were carried out on relevant reports of the drug using the reporting odds ratio （ROR） and the Bayesian Confidence Progressive Neural Network （BCPNN）， and the MedDRA medical terminology dictionary was used for localization and systematic classification. Results? ? Among the 10，608，503 adverse events reports in the analysis， 1，428 adverse events were reports with baloxavir marboxil as the primary suspected drug， which involved in multiple systems， and the high-risk signals with clinical significance included： Melena （lower limit of ROR =12.97， IC-2SD=2.96）; altered state of consciousness associated with neuropsychiatric symptoms （ROR lower limit=9.66， IC-2SD=2.49）; delirium （ROR lower limit=4.92， IC-2SD=1.82）; abnormal behavior （ROR Lower limit=4.31， IC-2SD=1.79）; anaphylactic shock （ROR lower limit=12.27， IC-2SD=2.89）; anaphylaxis （ROR lower limit=9.20， IC-2SD=2.80）; and severe skin disorders erythema multiforme （lower limit of ROR=15.90， IC-2SD=2.74）. Ischemic colitis （lower limit of ROR=23.81， IC-2SD=3.01） and rhabdomyolysis （ROR lower limit=5.65， IC-2SD=2.13） were also detected as high risk safety signals but not mentioned in the instructions. Conclusion? ? Based on the FAERS adverse event signal detection， baloxavir marboxil must be paid close attention to for occurrence of related adverse reactions in clinical use， especially ischemic colitis， neuropsychiatric symptoms， allergic reactions， severe skin adverse reactions and rhabdomyolysis， etc. Timely intervention measures must be employed to ensure the safety of the drug.

Key words Baloxavir marboxil; Influenza virus; Drug safety; Signal detection; FDA adverse event reporting system

人類流感是一種主要由甲型和乙型流感病毒引起的呼吸道疾病，該類病毒變異率高[1]，每年造成大量的嚴重病例和死亡病例，嚴重威脅人類生命健康[2]。及時診斷及使用抗病毒藥物治療可減少相關抗生素的使用、癥狀持續時間、住院時間和死亡率[3]。目前，國際上預防與治療流感的主要措施有疫苗接種和藥物治療[4]，與疫苗接種相比，藥物使用更方便、見效更快，在防治流感方面發揮了重要作用。神經氨酸酶抑制劑（neuraminidase inhibitors， NAIs）是目前常用的抗流感藥物[5]，如奧司他韋，但由于流感病毒變異快以及NAIs藥物廣泛使用，逐漸出現NAIs耐藥毒株[6]，為流感病毒感染的治療增添嚴重障礙。因此，迫切需求研發新型抗流感藥物。

瑪巴洛沙韋（baloxavir marboxil）是近20年來首個全新機制抗流感藥，通過抑制聚合酶酸性蛋白的核酸內切酶活性從而抑制流感病毒復制[7]，對NAIs耐藥株的B型病毒具有活性，是一個非常有前景的抗流感病毒藥物。2018年2月瑪巴洛沙韋在日本首次獲批上市，商品名Xofluza?，已于2021年中國上市，用于12歲及以上、癥狀不超過48 h、急性無并發癥流感患者的治療。由于上市時間較短，目前很少有研究評估瑪巴洛沙韋潛在的副作用，說明書指出藥物上市后使用期間發生的不良反應有速發過敏反應、皮疹、黑糞癥、結腸炎等，有文獻報道瑪巴洛沙韋亦可引起藥物相關急性缺血性結腸炎[8]，但目前尚無對其不良反應進行系統報道的文獻，需要有研究對該全新機制的抗流感藥物可能引發的不良反應進行分析總結。

美國FDA不良事件報告系統（adverse events reporting system，FARES）是一個用于收集自發呈報的藥物不良事件（adverse events，AEs）信息的數據庫，是進行上市后不良反應信號挖掘研究的重要數據來源[9]。FARES數據庫每年能收到約150萬份不良事件報告，不僅能挖掘出潛在的不良反應，也能發現新的或罕見不良反應[10-11]。本文將通過FARES數據庫進行回顧性藥物警戒研究，挖掘瑪巴洛沙韋潛在的安全信號，以評估其安全性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據來源于FDA公眾健康項目（openFDA）數據庫[12]，OpenVigilFDA是FDA不良事件報告系統（Adverse Event Reporting System，AERS）數據庫的基于web的用戶界面，用于使用openFDA在線API提取和分析藥物/AEs安全報告，其AEs原始數據由FAERS導入[13]。FAERS數據庫中所有AEs均采用國際醫學用語詞典（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）的首選語（preferred terms，PT）編碼[14]。MedDRA術語集主要是為藥事管理的整個過程提供一個經過醫學確認的醫學術語集，共5個層級，包括PT、高位語（high level term，HLT）、高位組語（high level group term，HLGT）、系統器官分類（system organ class，SOC）編碼及相關中文術語，開發者設計的術語集結構使數據輸入更特異、更全面，數據檢索也更方便。

1.2 數據處理

本研究數據提取采用OpenVigil分析工具，該分析站點通過對接應用程序接口直接提取FAERS數據庫中結構化的AEs報告信息[15]。本研究參考瑪巴洛沙韋上市時間，限定檢索時間為“2018年第一季度”至“2021年第三季度”，限定目標藥物通用名為“baloxavir marboxil”及商品名為“Xofluza?”得到目標藥物瑪巴洛沙韋為首要懷疑藥物的AEs報告，并評價其關聯性。

1.3 信號檢測方法

不良事件的信號挖掘本質上是判斷目標藥物的目標不良事件的報告頻率是否高于預期值，從而建立起該藥物和該目標不良事件之間的統計學聯系。本研究采用報告比值比法 （reporting odds ratio，ROR）和貝葉斯置信度遞進神經網絡法（bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）兩種方法進行信號檢測，當兩種算法均呈陽性，則判斷為可疑信號。頻數法（如ROR 法）公式簡單，其算法基于四格表（表1）[16]，計算方便且容易理解，但容易產生假陽性信號，貝葉斯法（如BCPNN法）計算復雜、不易理解，但即使在有數據缺失的情況下也能獲取有效的結果，可以減少假陽性信號的產生。算法的具體計算公式及信號檢測標準如下（表2）[17]。

2 結果

2.1 AE上報基本情況

限定時間段“2018年第一季度至2021年第三季度”，從FAERS共檢索到10，608，503份AEs報告，其中瑪巴洛沙韋為首要懷疑藥物的AEs報告共1428份。部分報告有信息的缺失，在性別構成上，女性（43.35%）多于男性（36.27%）；年齡集中在18歲以下的未成年人（29.06%）；瑪巴洛沙韋嚴重不良事件的報告占比較高（446例，31.23%），其中以住院或住院時間延長報告數最多（283例，19.82%）。從上報的國家看，主要來自美國和日本的報告。瑪巴洛沙韋的1428份AE報告的人口學特征及嚴重不良事件構成情況見表3。

2.2 不良事件信號分析結果

統計1428份AEs報告中經ROR和BCPNN兩種方法共檢測出42個安全信號，使用MedDRA系統器官分類（SOC）對所有信號的PT進行分類，由于 MedDRA是多軸AE分類系統，1個PT可能同時屬于多個SOC，但MedDRA定義了每一個PT的主SOC，因此本研究采用主SOC對生成信號的PT進行分類。結果顯示，瑪巴洛沙韋的安全信號累及14個SOC，包括胃腸系統，泌尿系統，呼吸系統，免疫系統及神經系統等，具有臨床參考意義的高風險信號包括胃腸系統的黑便（ROR下限=12.97，IC-2SD=2.96）；肝膽系統的肝功能異常（ROR下限=4.50，IC-2SD=1.73）；免疫系統的速發過敏反應性休克（ROR下限=12.27，IC-2SD=2.89）及速發過敏反應（ROR下限=9.20，IC-2SD=2.80）；與神經精神癥狀相關的意識狀態改變（ROR下限=9.66，IC-2SD=2.49）、譫妄（ROR下限=4.92，IC-2SD=1.82）、異常行為（ROR下限=4.31，IC-2SD=1.79）；以及嚴重皮膚不良反應多形性紅斑（ROR下限=15.90，IC-2SD=2.74）；另檢測出高風險且說明書中未提及的缺血性結腸炎（ROR下限=23.81，IC-2SD=3.01）、橫紋肌溶解（ROR下限=5.65，IC-2SD=2.13）等安全警戒信號，詳見表4。

3 討論

本研究結果顯示瑪巴洛沙韋的不良事件上報國家主要是日本和美國，因其首先在日本上市，同年獲批美國上市，在日本和美國使用時間更長且應用廣泛。瑪巴洛沙韋于2021年4月在中國上市，12月進入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年版）》[18]，本次數據分析結果可以幫助中國患者和醫生更好的了解和使用瑪巴洛沙韋。

臨床試驗和薈萃分析表明，瑪巴洛沙韋與奧司他韋臨床療效一致，但有更好的病毒學反應，常見不良反應包括腹瀉、惡心、支氣管炎和鼻竇炎[7]。本研究基于FAERS數據庫，采用ROR和BCPNN進行信號檢測，在1428份AEs報告中，挖掘出42個瑪巴洛沙韋安全信號，主要涉及胃腸道、神經、免疫和皮膚/皮下組織系統。

一項使用FAERS和WebMD數據庫挖掘奧司他韋安全信號的研究發現，最常見的AEs包括胃腸道疾病和精神疾病[19]。缺血性結腸炎是由于結腸血管閉塞性或非閉塞性原因，導致結腸血流灌注嚴重減少，不能滿足代謝需求的一組疾病，病情嚴重者可發生腸梗阻或者腸壞死，需要外科手術干預[20]。其主要癥狀包括腹痛、腹瀉和便血等，常見的危險因素包括血栓、便秘和腸易激綜合征或低血容量等[21]。本研究檢測到缺血性結腸炎的安全信號，也檢測到與缺血性結腸炎癥狀相關的安全信號包括腹瀉、便血、嘔吐，以及與缺血性結腸炎相關的危險因素安全信號包括彌散性血管內凝血（形成血栓）[22]、低血壓、速發過敏反應性休克（引起低血壓）。提示服用瑪巴洛沙韋后可能會引起缺血性結腸炎。瑪巴洛沙韋是一種前藥，通過水解轉化為活性代謝產物巴洛沙韋發揮抗病毒作用，巴洛沙韋結構中存在羥基和酮基，這可能與腸道中的金屬離子形成螯合物，提高滲透壓，導致水向腸道運動，增加腸道壓力并出現低血容量，引起缺血性結腸炎[23]。文獻和安全信號均提示服用瑪巴洛沙韋后可能出現缺血性結腸炎[8]，藥品說明書中上市后經驗的不良事件中包括結腸炎、便血、嘔吐，但未提及缺血性結腸炎，在臨床應用中應根據患者體征關注缺血性結腸炎，及時診斷及時治療，避免發生腸梗阻或者腸壞死。

本次瑪巴洛沙韋安全信號中同樣檢測到意識狀態改變、譫妄、異常行為、幻覺等與神經精神癥狀相關的信號。神經精神癥狀與腦部神經相關，血腦屏障是保護腦部神經的一道屏障，能夠阻止某些有害物質進入腦組織，對維持中樞神經系統正常生理狀態具有重要意義[24]。瑪巴洛沙韋本身沒有中樞抑制作用，可能是由于代謝物巴沙洛韋酸在聯合用藥或者血腦屏障不成熟或受損時，通過血腦屏障誘發神經精神疾病。一項瑪巴洛沙韋上市后監測研究發現12歲以下的兒童比成人更容易發生發譫妄和驚厥[4]。可能由于兒童血腦屏障不成熟或合并用藥，導致巴沙洛韋酸較易通過血腦屏障，誘發神經精神疾病。

藥物作為過敏反應誘導劑與過敏反應[25]的嚴重程度相關，可能引起致命性的過敏反應。報道稱，藥物引起的致命性過敏反應占過敏反應相關死亡的58.8%[26]。大多數藥物過敏由藥物本身引起，但輔料也會引起過敏反應，比如乳糖[27]。瑪巴洛沙韋片劑輔料中包含乳糖，可能導致過敏。一項針對日本不良事件報告數據庫的分析檢測到瑪巴洛沙韋與過敏反應相關[28]，對美國FDA不良事件數據庫的分析也檢測到瑪巴洛沙韋速發過敏反應、速發過敏反應性休克、類速發過敏反應、唇部腫脹的安全信號，以及與皮膚/皮下組織相關的多形性紅斑、蕁麻疹的安全信號。瑪巴洛沙韋說明書中也新增了上市后免疫系統和皮膚/皮下組織不良事件警告。在臨床中應仔細詢問過敏史，根據患者個體特征選擇藥物，減少過敏反應以及相關的致死率。尤其是信號較高的嚴重皮膚不良反應多形性紅斑應引起臨床的重視，嚴重的多形性紅斑可發生繼發感染甚至致死[29]。

橫紋肌溶解是指肌肉穩態和完整性遭破壞，導致肌肉分解和肌肉胞質內容物釋放到循環中，可引起嚴重的并發癥，臨床癥狀包括肌無力、肌痛、血肌酸磷酸激酶升高和出汗等[30]，少數患者的臨床過程呈暴發性，可能導致嚴重的高鉀血癥，急性腎損傷，彌散性血管內凝血，甚至多器官衰竭和死亡[31]。治療嚴重橫紋肌溶解發作的關鍵是通過積極的靜脈輸液避免腎損傷，限制電解質紊亂引起的并發癥，并防止進一步的肌肉損傷[31]。眾所周知，他汀類藥物易引起橫紋肌溶解的不良反應，可能是與線粒體功能障礙引起氧化應激導致細胞受損相關[32]。在瑪巴洛沙韋安全信號中，發現了橫紋肌溶解以及與橫紋肌溶解相關的彌散性血管內凝血、血肌酸磷酸激酶升高、腎損害、多器官功能障礙等安全信號，提示服用后可能發生橫紋肌溶解，但目前具體機制尚不清楚，需要進一步的臨床研究進行分析。藥品說明書中未提及橫紋肌溶解，但其安全信號強，臨床應用中應特別關注，避免引起嚴重并發癥，影響患者健康。

基于藥物AEs自發呈報系統，采用數據挖掘信號檢測方法，可以挖掘出許多潛在的、遲發的不良反應。本研究檢測出胃腸道、神經、免疫等系統的安全信號，其中缺血性結腸炎、神經精神癥狀、過敏反應予以重點關注。但本研究檢測出的安全信號僅表示瑪巴洛沙韋與該AE在統計學上具有相關性，并不能代表該藥物與該AE在生物學上有因果聯系，尚需進一步的臨床試驗進行探究。此外，由于FAERS 數據庫中的數據沒有藥物使用人群的總數，因此只能對藥物與不良事件之間的關聯強度進行測算，而無法統計不良事件的發生率。 并且，該數據庫存在自發呈報數據庫的本身局限，如無法獲知患者的既往史、疾病嚴重程度等相關信息，且給藥劑量，給藥途徑及用藥療程等信息缺失嚴重等內容不完整的情況[33]，因此，FAERS數據庫挖掘出的信號僅供參考，需要進行更廣泛的隨機對照研究以驗證挖掘結果。盡管如此，利用自發呈報系統數據庫進行藥物安全警戒信號的挖掘與分析，可為臨床提供一定參考信息，提高用藥的安全性。

參 考 文 獻

陳本川. 抗流感病毒新藥——巴洛沙韋瑪波西酯（Baloxavir marboxil）[J]. 醫藥導報， 2019， 38（4）： 533-539.

Thompson M G， Mu?oz-Moreno R， Bhat P， et al. Co-regulatory activity of hnRNP K and NS1-BP in influenza and human mRNA splicing[J]. Nat Commun， 2018， 9（1）： 2407.

Uyeki T M， Bernstein H H， Bradley J S， et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america： 2018 update on diagnosis， treatment， chemoprophylaxis， and institutional outbreak management of seasonal influenzaa[J].Clin Infect Dis， 2019， 68（6）： 895-902.

Nakazawa M， Hara K， Komeda T， et al. Safety and effectiveness of baloxavir marboxil for the treatment of influenza in Japanese clinical practice： A postmarketing surveillance of more than 3000 patients[J]. J Infect Chemo Ther， 2020， 26（7）： 729-735.

Angie L， Besselaar T G， Daniels R S， et al. Global update on the susceptibility of human influenza viruses to neuraminidase inhibitors and status of novel antivirals， 2016—2017[J]. Antivir Res， 2018（157）： 38-46.

Yacine A， Guy B. A review of clinical influenza A and B infections with reduced susceptibility to both oseltamivir and zanamivir[J]. Open Forum Infect Dis， 2017（3）： x105.

Abraham G M， Morton J B， Saravolatz L D. Baloxavir： A novel antiviral agent in the treatment of influenza[J]. Clin Infect Dis， 2020， 71（7）：1790-1794.

Kanai N， Hashimoto T， Fukuda M， et al. Acute ischemic colitis with hematochezia related to baloxavir marboxil treatment for influenza A[J]. J Infect Chemother， 2019， 25（12）： 1040-1042.

Subeesh V， Maheswari E， Singh H， et al. Novel Adverse Events of Iloperidone： A disproportionality analysis in US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System （FAERS） database[J].Cur Drug Saf， 2019， 14（1）： 21-26.

Revol B， Jullian-Desayes I， Tamisier R， et al. Ticagrelor and centralsleep apnea[J]. J Am Coll Cardiol， 2018， 71（20）： 2378-2379.

Colman E， Szarfman A， Wyeth J， et al. An evaluation of a data mining signal for amyotrophic lateral sclerosis and statins detected in FDA's spontaneous adverse event reporting system[J]. Pharmacoepidem Dr S， 2008， 17（11）： 1068-1076.

包旭. 美國OpenFDA公眾健康項目介紹[J]. 中國執業藥師， 2015， 12（10）： 18-22.

Xu R， Wang Q. Large-scale combining signals from both biomedical literature and the FDA Adverse Event Reporting System （FAERS） to improve post-marketing drug safety signal detection[J]. BMC Bioinformatics， 2014， 15： 17.

卜擎燕， 熊寧寧， 鄒建東， 等. ICH國際醫學用語詞典（MedDRA）： 藥事管理的標準醫學術語集[J]. 中國臨床藥理學與治療學， 2007（5）： 586-590.

OpenFDA[EB/OL]. [2022-5-30]. https：//open.fda.gov/apis/paging/.

E van Puijenbroek， W Diemont， K van Grootheest. Application of quantitative signal detection in the dutch spontaneous reporting system for adverse drug reactions[J]. Drug Safety， 2003， 26（5）： 293-301.

Bate A， Lindquist M， Edwards I R， et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation[J]. Eur J Clin Pharmacol， 1998， 54（4）： 315-321.

國家醫療保障局.《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》[EB/OL].（2021-12-03） [2022-05-26]http：//www.nhsa.gov.cn/art/2021/12/3/art_37_7429.html.

Han N， Oh J M， Kim I W. Assessment of adverse events related to anti-influenza neuraminidase inhibitors using the FDA adverse event reporting system and online patient reviews[J]. Sci Rep， 2020， 10（1）： 3116.

鄧衍部， 劉有理， 賀道興. 缺血性結腸炎研究進展[J]. 中國臨床研究， 2018， 31（5）： 701-704.

Brandt L J， Feuerstadt P， Longstreth G F， et al. ACG clinical guideline： Epidemiology， risk factors， patterns of presentation， diagnosis， and management of colon ischemia （CI）[J]. Am J Gastroenterol， 2015， 110（1）： 18-45.

林靜， 李啟欣. 凝血檢驗指標在彌漫性血管內凝血診斷中的應用研究[J]. 血栓與止血學， 2022， 28（1）： 11-13.

Koshimichi H， Tsuda Y， Ishibashi T， et al. Population pharmacokinetic and exposure-response analyses of baloxavir marboxil in adults and adolescents including patients with influenza[J]. J Pharm Sci， 2019， 108（5）： 1896-1904.

杜仁峰， 余波， 潘丹紅， 等. 缺血性腦卒中血腦屏障受損及修復的神經炎性機制研究進展[J]. 華西醫學， 2022， 37（4）： 622-626.

Zhao Y， Sun S， Li X， et al. Drug-induced anaphylaxis in China： A 10year retrospective analysis of the Beijing Pharmacovigilance Database[J]. Int J Clin Pharm， 2017（40）： 1349-1358.

Jerschow E， Lin R Y， Scaperotti M M， et al. Fatal anaphylaxis in the United States， 1999—2010： Temporal patterns and demographic associations[J]. J Allergy Clin Immunol， 2014， 134（6）： 1318-1328.

Morikawa M， Kanemitsu Y， Tsukamoto H， et al. A case of anaphylaxis in the pediatric patient with milk allergy due to traces of milk protein in the lactose used as an excipient of inavir inhalation[J]. Arerugi， 2016， 65（3）： 200-205.

Tanaka H， Ohyama K， Horikomi Y， et al. Association between anaphylaxis and anti-influenza drug use： An analysis of the Japanese Adverse Drug Event Report database[J]. Drug Disc Ther， 2021， 15（3）：150-155.

曹潔， 蔡方成. 兒童多形性紅斑的臨床特征[J]. 實用兒科臨床雜志， 2002， （6）： 625-627.

Lopes Abath Neto O， Medne L， Donkervoort S， et al. MLIP causes recessive myopathy with rhabdomyolysis， myalgia and baseline elevated serum creatine kinase[J]. Brain， 2021， 144（9）： 2722-2731.

Kruijt N， den Bersselaar L V， Snoeck M， et al. RYR1-related rhabdomyolysis： A spectrum of hypermetabolic states due to ryanodine receptor dysfunction[J]. Curr Pharm Design， 2022， 28（1）： 2-14.

Ramachandran R， Wierzbicki A S， et al. Statins， muscle disease and mitochondria[J]. J Clin Med， 2017， 8（6）： 75.

馬攀， 龔莉， 張妮， 等. 基于FDA不良事件數據庫對洛匹那韋/利托那韋安全信號的檢測與分析[J]. 中國現代應用藥學， 2020， 37（4）： 406-413.