醫(yī)藥CSO模式：掘?qū)氹m好 牢記風(fēng)險(xiǎn)

陳團(tuán)團(tuán)

對醫(yī)藥行業(yè)，市場目前形成了較為一致的預(yù)期，即需要去追求創(chuàng)新。甚至國內(nèi)已經(jīng)有越來越多只含有研發(fā)資產(chǎn)的biotech上市。但是是否只有創(chuàng)新才是在這個(gè)時(shí)代生存下去的不二法則呢？國內(nèi)醫(yī)藥發(fā)展歷史較短，可以看向美國市場中一類特殊的商業(yè)模式——CSO（合同銷售組織）。

曾經(jīng)的CSO大牛股Valeant

Valeant，從1994年上市到2015年間累計(jì)漲幅接進(jìn)1100倍，年化復(fù)合收益率40%，不可謂不成功。

但Valeant是一家非常另類的制藥公司，自稱是反基因泰克（anti-Genetech），因?yàn)楹涂堪l(fā)現(xiàn)革命性新藥為生的基因泰克相反，Valeant反對大規(guī)模的內(nèi)部研發(fā)投入，而是靠節(jié)約運(yùn)營成本和尋找競爭小、投入小的特色產(chǎn)品為股東創(chuàng)造價(jià)值。他們的投資理念是選擇無專利過期影響、銷售穩(wěn)定的所謂“耐用藥物”，主張企業(yè)不應(yīng)依賴少數(shù)壽命短暫的明星產(chǎn)品，而是有長久的現(xiàn)金流。

Valeant創(chuàng)始人Milan Panic 1929年出生于南斯拉夫，之后來到美國，并在化學(xué)專業(yè)繼續(xù)深造。1959年，Panic在車庫里創(chuàng)建了ICN——Valeant的前身。上世紀(jì)60年代，ICN推出治療帕金森病癥的藥物左旋多巴，不僅掙得第一桶金，還吸引了IBM和柯達(dá)投資其生物研究項(xiàng)目。之后又發(fā)明了抗病毒藥物利巴韋林，銷售收入一度高達(dá)70億美元。

2002年P(guān)anic被董事會(huì)踢出管理層。站上Valeant舞臺(tái)核心的，則是Mike Pearson。此前，Pearson在麥肯錫工作了23年。

Pearson早就意識(shí)到制藥工業(yè)的分化，在創(chuàng)新藥物的競爭賽場只有少數(shù)公司能成功。他直截了當(dāng)?shù)卣J(rèn)為，“研發(fā)是浪費(fèi)時(shí)間和金錢的行為”。與其在毫無勝算的領(lǐng)域里去當(dāng)分母，還不如找一個(gè)自己擅長并取勝機(jī)會(huì)的商業(yè)模式。

在他的領(lǐng)導(dǎo)下，Valeant采取純商業(yè)模式運(yùn)營：利用債務(wù)進(jìn)行收購研發(fā)和產(chǎn)品，收購后大規(guī)模裁員，加強(qiáng)銷售并在最大限度下地壓榨運(yùn)營成本獲利。其管理理念受到很多投資人支持。

因?yàn)闆]有研發(fā)所以產(chǎn)品必須來自收購，而Valeant不像其他大藥廠收購生物藥之類的熱門資產(chǎn)，而是Provenge、Addyi、brodalumab、Contrave（歐洲市場）這樣的打折產(chǎn)品。Valeant收購了已經(jīng)破產(chǎn)的Dendreon的腫瘤疫苗Provenge、第一個(gè)女性性藥Addyi、被安進(jìn)和阿斯列康放棄的IL17受體抗體brodalumab和Orexigen聯(lián)手銷售減肥藥Contrave。這些產(chǎn)品沒有明星創(chuàng)新藥的高品質(zhì)，但各有特色。有的太小不足以引起仿制藥公司的注意力，有的是較新劑型，有的有生產(chǎn)壁壘，有的不需受保險(xiǎn)公司的壓榨，總之不是靠明星產(chǎn)品在專利期內(nèi)的短暫高利潤。同時(shí)，Valeant收購企業(yè)后會(huì)直接裁掉研發(fā)部門，因?yàn)槎唐趦?nèi)研發(fā)絕對是花錢的部門，然后將產(chǎn)品大幅度漲價(jià)。

自2010年以來，Valeant平均每年收購25個(gè)公司或項(xiàng)目，當(dāng)然這些收購大部分很小且主要在高利潤市場。當(dāng)時(shí)的Valeant頗受華爾街熱捧，有很多知名對沖基金扎堆，比較有代表性的就是Bill Ackman的潘興廣場（Pershing Square）和紅杉資本（Sequioia）。公司股價(jià)也持續(xù)翻倍。

但這和大部分藥廠的經(jīng)營理念背道而馳，一直為主流制藥工業(yè)所不齒。新藥研發(fā)一向被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)高回報(bào)的行業(yè)，再說如果都放棄研發(fā)，很快制藥工業(yè)的產(chǎn)品線就會(huì)枯竭，誰也無產(chǎn)品可賣。而且Valeant如果不漲價(jià)如何增加這些收購產(chǎn)品的價(jià)值？Valeant似乎就不得不陷入提高藥品價(jià)格、不斷地貸款、不斷地融資的循環(huán)，2015年三季度時(shí)Valeant的debt-to-equity ratio（債務(wù)股本比）高達(dá)4.88倍。當(dāng)年，這種模式受各方的質(zhì)疑達(dá)到了頂點(diǎn)。

一連串的事件過后，Valeant的股價(jià)不斷下跌，從2015年的高點(diǎn)開始算起，當(dāng)年最大跌幅超過70%，2016年全年再度下跌超過80%。

在廣泛拋售中，潘興廣場卻逆勢增持，一躍成為該公司第二大股東并進(jìn)入董事會(huì)。在兩年后的2017年潘興廣場控股致股東的信中，Ackman寫道：“對Valeant藥業(yè)的投資是我們的一個(gè)大錯(cuò)誤，Valeant藥業(yè)頻繁的并購需要良好的資金支持和運(yùn)營管理，現(xiàn)在后知后覺，是對Valeant藥業(yè)的前管理團(tuán)隊(duì)有很大的誤判并導(dǎo)致了我們的損失。”Ackman也提到他吸取了幾個(gè)重要教訓(xùn)：“管理團(tuán)隊(duì)在并購過程中的能力，同時(shí)取得高回報(bào)率并不是進(jìn)行持久投資的足夠理由，也不能作為評(píng)估該公司內(nèi)在價(jià)值的一部分。具有出色長期投資記錄的管理團(tuán)隊(duì)，仍然能夠犯重大錯(cuò)誤。”

收購還是研發(fā)？

過往的歷史告訴我們，制藥工業(yè)的“Valeant模式”不可持續(xù)，即不投資新藥研發(fā)，僅靠收購和漲價(jià)無法維持銷售的持續(xù)增長。那么這是否證明像基因泰克這樣持續(xù)投入研發(fā)就一定是未來制藥工業(yè)的發(fā)展方向？

基因泰克（Genentech）是由著名科學(xué)家、重組DNA的先驅(qū)Herbert Boyer和投資家Robert A. Swanson在1976年創(chuàng)建，運(yùn)營模式以發(fā)現(xiàn)革命性新藥為主，崇尚自由、科學(xué)精神，而且一直保持創(chuàng)新這個(gè)公司文化，持續(xù)推出許多明星產(chǎn)品。羅氏在2009年以468億美元收購了基因泰克的剩余股份以來，非常有見地地保留了基因泰克的獨(dú)立性，從而繼續(xù)著保持其創(chuàng)新文化，持續(xù)輸出創(chuàng)新產(chǎn)品。正因?yàn)榇耍_氏充沛的抗癌藥產(chǎn)品線使其市場表現(xiàn)依然穩(wěn)健。

事實(shí)上許多制藥企業(yè)也曾對新藥開發(fā)有過疑惑，在不同程度上走“Valeant模式”，即承認(rèn)自己開發(fā)新藥不如收購更有效。甚至有很多沒有采用收購的大藥廠如惠氏、先靈已經(jīng)在行業(yè)中消失。當(dāng)內(nèi)部研發(fā)無法支撐增長的時(shí)候，收購就無法避免。但是和“Valeant模式”不同的是，大藥企必須發(fā)揮自身企業(yè)的優(yōu)勢，繼續(xù)開發(fā)收購產(chǎn)品的更大潛力，而不是像Valeant，是收購企業(yè)后直接裁掉研發(fā)部門然后大幅度漲價(jià)。

大藥廠有充足的資金去雇傭最多的人才，有完善的平臺(tái)技術(shù)支持和深厚的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，但是也有嚴(yán)重的弊端。一是大藥廠的大企業(yè)病和歷史包袱，使得它們在適應(yīng)環(huán)境上略顯笨拙，比如諾和諾德持續(xù)堅(jiān)守著糖尿病領(lǐng)域，在此前的二十年沒享受到癌癥藥物快速發(fā)展帶來的紅利，而biotech則沒有歷史包袱，做的都是最符合時(shí)代浪潮的管線。二是大藥廠必須隨時(shí)保持一定水平的在研項(xiàng)目，也懼怕風(fēng)險(xiǎn)錯(cuò)過某個(gè)方向，所以有時(shí)為了填補(bǔ)空白項(xiàng)目選擇會(huì)比較勉強(qiáng)。而生物技術(shù)公司通常是因?yàn)橛辛四硞€(gè)特殊技術(shù)才成立，所以類似方向上biotech的平均起點(diǎn)要高。

但是，由于藥物創(chuàng)新的非連續(xù)性和隨機(jī)性，大藥廠的雄厚資源和完備技術(shù)優(yōu)勢不明顯，但劣勢卻十分突出。這好比打巷戰(zhàn)，大集團(tuán)軍的力量沒什么優(yōu)勢，游擊隊(duì)的靈活性則占很大便宜。

大藥廠的資源優(yōu)勢，則在路徑相對清楚的臨床開發(fā)和市場推廣則優(yōu)勢明顯。好比一旦進(jìn)入平原作戰(zhàn)，游擊隊(duì)的靈活性就作用有限了。默沙東在Keytruda一款藥物上投入了上千個(gè)臨床試驗(yàn)，斬獲二十幾個(gè)獲批標(biāo)簽，這種大規(guī)模作戰(zhàn)，研發(fā)出K藥的荷蘭的biotech公司Organon（后先被Schering Ploug先靈葆雅并購），根本沒有能力打這樣的大規(guī)模戰(zhàn)爭。

所以研、發(fā)分家理論上確實(shí)有一定吸引人的地方，但要把它變成一個(gè)可持續(xù)的商業(yè)模式卻絕非易事。收購市場的存在依賴于買家能看到賣家看不到的潛力，或者買家比賣家更能實(shí)現(xiàn)該產(chǎn)品價(jià)值，這其實(shí)也是一種研發(fā)水平的體現(xiàn)，是對基礎(chǔ)科學(xué)、疾病機(jī)理、成藥性的深刻理解。吉利德在2012年以110億美金收購Sovaldi的時(shí)候所有人都認(rèn)為他們嚴(yán)重高估了這個(gè)產(chǎn)品的價(jià)值，后來證明這是制藥史上最成功的收購之一。有理由相信，這是吉利德長年累月在抗病毒領(lǐng)域的研發(fā)積累，才使得公司敢于下注。但這種能力又存在著極大不確定性，可能是較難復(fù)用的，在2020年，吉利德又以49億美金收購了Forty Seven，目前看大概率這些錢打了水漂。

大藥企在新時(shí)代下越來越依賴于并購去獲得產(chǎn)品線，甚至像輝瑞這樣的公司管線里基本沒有不是外部收購來的產(chǎn)品。但在每個(gè)大藥企的內(nèi)部，卻一刻也不敢停下投入研發(fā)的腳步，也說明了把研、發(fā)分家的商業(yè)模式，是很難長期持續(xù)走通的。

國內(nèi)CSO企業(yè)的機(jī)會(huì)

國內(nèi)市場的特殊性在于，由于審批上的不支持，外企很少將其最好的藥物拿到國內(nèi)上市銷售，從而使得中國部分治療領(lǐng)域，仍有較大臨床需求未被滿足。

轉(zhuǎn)折點(diǎn)發(fā)生在2015年，有關(guān)部門逐漸放開對藥品上市企業(yè)的資質(zhì)、承認(rèn)符合條件的海外臨床數(shù)據(jù)等，中國的license-in（許可引進(jìn)）模式才開始逐漸起步。也就是說，這一年，是一個(gè)前景巨大的行業(yè)真正的起步時(shí)點(diǎn)。

其爆發(fā)的契機(jī)，主要包括，一是藥審加速，受益于一系列政策，中國創(chuàng)新藥從IND到上市的平均時(shí)間從原本的7.93年縮短至3.58年，降幅達(dá)到55%。二是上市許可人制度，藥品上市許可持有人不必為藥品生產(chǎn)主體，只要通過委托符合GMP要求的生產(chǎn)商生產(chǎn)，就能順利上市，從而刺激了研發(fā)機(jī)構(gòu)的熱情。三是加入ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議），對于符合ICH、藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范和藥品注冊檢查要求的藥品，境外的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以在境內(nèi)被完全接受，并用來申請藥品上市，從而提高了海外藥品上市的速度。

至2020年底，中美上市藥品的時(shí)間差已經(jīng)從原本的5.36年縮短至2.8年。這導(dǎo)致國內(nèi)做me too的藥企，研發(fā)窗口期被大大壓縮。因此，中國license-in交易快速增加，從2015年24個(gè)上升至2022年的超過70個(gè)起。

目前國內(nèi)CSO主要面對的是以下三類藥物機(jī)會(huì)：一是大藥企的主力藥物，可能因?yàn)榉N種歷史原因，并沒能在國內(nèi)上市銷售。二是biotech的創(chuàng)新藥物，雖然被并購是biotech最快的變現(xiàn)方式，但仍有一部分小藥企并不想被收購，想成長為更大的公司，甚至擁有自己的銷售團(tuán)隊(duì)。那么和國內(nèi)CSO合作就是雙贏局面，因?yàn)閎iotech精力有限，無力獨(dú)自開發(fā)中國市場，同時(shí)又可以獲得公司發(fā)展需要的現(xiàn)金流。又或者部分biotech會(huì)將產(chǎn)品的大中華區(qū)權(quán)益單獨(dú)出售，來補(bǔ)充現(xiàn)金流，因?yàn)閯?chuàng)新產(chǎn)品的核心權(quán)益依然是美國市場。三是大藥企放棄的藥物，大藥企因?yàn)橘Y源有限，項(xiàng)目太多，所以每年實(shí)際上都會(huì)放棄大量他們認(rèn)為前景差一點(diǎn)的項(xiàng)目。但是這些棄子里面很多時(shí)候是有寶貝的，就看CSO的眼光和淘寶水平了。

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