塞利尼索治療PET-MF 1例報告并文獻復習

周春曉　武智敏　吳春燕　趙新東　顧華麗　吳少玲

［摘要］目的探討原發性血小板增多癥繼發骨髓纖維化（PET-MF）的臨床特點及診治方法。方法報告1例PET-MF病人，結合相關的文獻復習，總結其臨床特點及診治經驗。結果病人有原發性血小板增多癥病史9年，期間給予羥基脲、干擾素、阿司匹林治療，疾病進展至骨髓纖維化后，給予蘆可替尼治療一度有效，后病人血小板計數持續增高，出現劇烈骨痛，在原來方案基礎上聯合塞利尼索治療，病人骨痛感消失、脾臟縮小，治療效果明顯。結論PET-MF病人疾病進展后會出現骨痛、發熱，使用包括JAK2抑制劑蘆可替尼在內的傳統治療方案效果不佳時，可考慮聯合新藥核輸出蛋白1抑制劑塞利尼索控制疾病進展及緩解病人癥狀。

［關鍵詞］血小板增多，原發性；骨髓纖維化；塞利尼索；核輸出蛋白1抑制劑；治療學；病例報告

［中圖分類號］R558.3;R551.3［文獻標志碼］B［文章編號］2096-5532（2023）03-0442-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.089［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］https：//kns.cnki.net/kcms2/detail/37.1517.R.20230801.1100.001.html;2023-08-0114：51：29

SELINEXOR FOR THE TREATMENT OF POST-ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA MYELOFIBROSIS： A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW ZHOU Chunxiao， WU Zhimin， WU Chunyan， ZHAO Xindong， GU Huali， WU Shaoling （Medical College of Qingdao University， Qingdao 266071， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the clinical features， diagnosis， and treatment of post-essential thrombocythemia myelofibrosis （PET-MF）. MethodsThis article reports a case of PET-MF and summarizes its clinical features and the expe-rience in diagnosis and treatment with reference to related articles. ResultsThe patient had a history of essential thrombocythemia for 9 years and were treated with hydroxyurea， interferon， and aspirin， and after the disease progressed to myelofibrosis， ru-xolitinib was given and showed a certain effect. Then the patient experienced a continuous increase in platelet count and intense bone pain and was given selinexor in addition to the original treatment regimen， which showed a marked therapeutic effect by alleviating bone pain and reducing the size of the spleen. ConclusionPatients with PET-MF may develop bone pain and pyrexia after di-sease progression， and when the traditional treatment regimen containing the JAK2 inhibitor ruxolitinib shows a poor effect， the new drug selinexor， an exportin 1 inhibitor， can be considered to curb disease progression and alleviate symptoms.

［KEY WORDS］thrombocythemia， essential; myelofibrosis; selinexor; exportin 1 inhibitor; therapeutics; case reports

骨髓纖維化（MF）是一種復雜的血液系統疾病，腫瘤克隆細胞過度增殖引起粒細胞和巨核細胞增生，造血細胞和基質細胞之間相互作用的變化導致纖維化的發展，病人常表現為血細胞減少、脾大和衰弱[1]。目前的治療方法既側重于預防又強調控制疾病進展，這些方法顯著改善了疾病癥狀和控制了疾病發展。由于疾病的不可逆性，傳統的治療方法包括蘆可替尼雖然為部分病人帶來益處，但最終會出現耐藥，因此需要聯合新的藥物來減緩疾病進展，提高病人生存質量。核輸出蛋白1（XPO1）抑制劑塞利尼索于2021年7月在中國上市，有研究表明，該藥作為第一代核輸出抑制劑對MF細胞具有殺傷作用[2]。目前，塞利尼索治療難治性MF的Ⅰ期臨床試驗也正在準備中。本文報告了我國首例聯合應用塞利尼索治療有效的原發性血小板增多癥繼發骨髓纖維化（PET-MF）病人，以期為該病的臨床治療提供經驗。

1病例報告

病人，男，75歲，以“血小板（PLT）增多9年余”為主訴來我科就診。2013年12月病人查體首次發現PLT計數增高，PLT 846×10⁹/L，白細胞（WBC）14.96×10⁹/L，血紅蛋白（HB）150 g/L，因無癥狀未行診治。2015年3月于青島市市立醫院確診為原發性血小板增多癥（ET），既往病人有高血壓及痛風病史，全血細胞計數顯示PLT增多（1 240×10⁹/L）和WBC增多（15.99×10⁹/L）。B超檢查示脾臟增大。骨髓涂片檢查：骨髓有核細胞少見，不除外骨髓增殖性腫瘤（MPN）；骨髓組織內紅髓明顯增多（約占70%），增生明顯活躍，以巨核系、粒系增生為著，巨核系中可見大量成熟、分葉過多、胞漿豐富的巨核細胞成團分布，考慮ET?；驒z測結果顯示：JAK2-V617F 50%突變，BCR-ABL P210融合基因陰性。遂給予病人羥基脲（0.5 g，每日1次）以及阿司匹林（100 mg，每日1次）治療。出院時PLT降至432×10⁹/L，WBC及HB均降至正常水平。定期復查顯示，PLT波動在（500～800）×10⁹/L。2015年10月超聲檢查顯示，脾厚徑

3期周春曉，等. 塞利尼索治療PET-MF 1例報告并文獻復習443

3.8 cm，長徑11.2 cm。2020年5月復查骨髓常規提示三系增生伴PLT增多骨髓象。骨髓活檢顯示：骨髓組織增生活躍（紅髓約占70%），粒紅比例減小；粒系各階段細胞可見，以中幼及以下階段細胞為主；紅系各階段細胞可見，以中、晚幼紅細胞為主；巨核細胞易見，散在或簇狀分布，分葉核為主，可見散在核深染濃集的巨核細胞；網狀纖維染色MF 1級。免疫組化檢測結果顯示：CD34（-），CD117個別（+），髓過氧化物酶粒細胞（+），Lysozyme粒細胞（+），E-cadhe-rin少量紅系細胞（+），CD61巨核細胞（+），FactorⅧ巨核細胞（+），CD20和CD3少量淋巴細胞（+），CD138漿細胞（+）。外周血流式細胞術檢測示髓系原始細胞群0.29%。基因檢測：JAK2-V617F定量43.24%，未檢測到其他突變。超聲檢查顯示脾大約8個肋單元。繼續給予羥基脲（每次0.5 g，每日2次）、干擾素（每次300萬U，每周3次）和阿司匹林（每次100 mg，每日1次）治療。

2020年12月病人復查骨髓涂片：有核細胞數尚可；粒系以中性分葉核粒細胞為主，嗜堿性粒細胞比例增高；紅系罕見，成熟紅細胞形態尚可；淋巴及單核細胞均為成熟細胞；全片僅見3個成熟無PLT形成巨核細胞；PLT呈小堆、大堆大片分布，多見。外周血細胞形態學分析：WBC計數增高；粒細胞比例增高，淋巴細胞比例減低；嗜堿性粒細胞比例明顯增高；分類100個細胞，未見原始及幼稚細胞；成熟紅細胞以及PLT的描述同骨髓。綜合檢查結果，診斷為ET、PET-MF（IPSS 1分，DIPSS 1分，MPN-10 20分）。血常規檢查示：WBC 20.05×10⁹/L，HB 112 g/L，PLT 1 673×10⁹/L。給予羥基脲（每次0.5 g，每日2次）、蘆可替尼（每次15 mg，每日2次）、阿司匹林（100 mg，每晚睡前1次）治療，治療期間檢測血常規，PLT穩定在（800～850）×10⁹/L，WBC穩定在（12～15）×10⁹/L，HB水平恢復正常。2021年12月，病人PLT升至916×10⁹/L，考慮羥基脲耐藥，停用羥基脲，換用干擾素治療（每次500萬U，每周2次，連用5周）。隨訪過程中，病人分別于2021年4月和6月出現支氣管感染，伴發熱，經對癥治療后好轉。2022年3月復查胸部CT示：雙肺少許慢性炎癥；脾大。

2022年4月，病人因腰痛伴腿麻2年、加重6個月于我院脊柱外科就診，外院骨三維成像結果顯示頸椎、胸椎、腰骶椎骨髓源性病變改變，多發性骨髓瘤待排。2022年5月病人自覺骨痛加重，需要用強效止痛藥物，故行骨髓穿刺及PET-CT檢查排除多發性骨髓瘤。骨髓穿刺顯示：原始粒細胞占3%，幼稚粒細胞占25%，淚滴形紅細胞偶見。病理診斷：考慮ET伴MF。特殊染色顯示：普魯士藍染色（-），網狀纖維染色MF 3級，Masson染色膠原化分級3級。血免疫球蛋白輕鏈檢測、免疫球蛋白分型電泳結果均未見異常。PET-CT檢查：右肺上葉尖段小結節，邊界清，伴分葉及毛刺，代謝增高，SUVmax約4.5，提示肺腫瘤可能；胸骨、肩胛骨、雙側肋骨、脊柱、骨盆諸骨彌漫性小斑片狀低密度影，未見明顯異常代謝；L3椎體左側部斑片狀低密度灶，邊界清，代謝缺損；雙側髂骨多發斑片狀磨玻璃樣密度增高影，代謝增高，SUVmax約2.3；脾大，代謝增高，SUVmax約3.6。臨床上排除了多發性骨髓瘤，考慮MF進展導致骨痛。繼續應用蘆可替尼（每次20 mg，每日2次）和阿司匹林（每次100 mg，每晚1次），同時加用塞利尼索（每次60 mg，每周1次）治療。2周后，病人腰痛消失，乳酸脫氫酶下降，PLT和WBC平穩可控，見表1。在此期間查肝腎功能、心肌酶譜、血糖、電解質均正常，病人生活狀態良好。另外，病人脾臟較服用塞利尼索前有所減?。▓D1）。隨訪期間病人出現輕微貧血、高尿酸血癥、惡心、嘔吐等不良反應，給予升血、降尿酸、止吐等對癥處理后好轉。目前病人正在臨床隨訪中，情況良好。

2討論

MF是一種慢性MPN，可分為真性紅細胞增多癥、ET、原發性MF以及ET后MF和真性紅細胞增多癥后MF，隨著人口老齡化，此類疾病發病率越來越高，超過50%的MF與JAK2基因突變有關。MF對病人的預期壽命產生負面影響，并有可能轉化為急性白血病，ET病人發展成骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病的風險最低[3]，而且10～20年后轉化成MF的概率低于10%[4]。PET-MF是MPN中一種罕見的亞型，這類病人的管理與ET病人相同。本文病人在治療過程中出現了明顯的晚期并發癥骨痛，給予強效止痛藥物仍不能緩解，骨三維成像提示全身骨質改變和局部破壞，隨后的血清學檢查及PET-CT檢查排除了多發性骨髓瘤。研究表明，MF病人存活期為數月至數年不等，中位生存期為3.5～5.5年[5]。值得注意的是，ET病人的生存期不受JAK2基因突變的影響[6]。本文病人JAK2-V617F基因突變率在7年的治療期間穩定在50%左右，加用塞利尼索2周后病人骨痛感消失、脾臟減小，目前病人正在隨訪中，情況良好。

原發性MF和ET后MF目前的治療方式相同（因為它們具有共同的組織病理學特征和臨床表現），包括潛在的治愈策略（如異基因干細胞移植）以及一系列非疾病根除治療方法[7-12]。關于MF經典的治療手段，羥基脲和阿那格雷等減滅藥物可有效預防MPN病人的血管事件；JAK2抑制劑已經被證明具有減小脾大和其他疾病相關癥狀的潛力，并且有可能提高MF病人的生存率[13]；干擾素α有可能實現部分病人深層分子緩解，其機制包括誘導造血祖細胞凋亡和調節免疫系統[14-15]，特別是對于攜帶JAK2V-617F基因的病人[16]。異基因造血干細胞移植是迄今為止唯一可治愈MF的方法，但應用有限[17]。盡管在臨床實踐中，原發性MF和ET后MF的管理并無明顯差異，但有證據表明，在繼發性MF病人的預后分層方面，IPSS和DIPSS的預后模型并不理想[18-19]，國際上迄今尚無適合ET后MF病人預后判定的積分系統。研究表明，HB＜100 g/L、PLT＜100×10⁹/L、外周原始細胞≥1%和全身癥狀是PET-MF病人的預后因素[19]。一項單機構研究結果顯示，在46月隨訪中有約15%的ET病人出現脾大，且脾大與較高的死亡風險和較差的生存率相關[20]。在一項針對53例病人的研究中，有12例ET后MF病人在蘆可替尼中添加了羥基脲，48周時，33例病人的PLT中位數由最初的190×10⁹/L降至158×10⁹/L[21]。本文病人進展成繼發性MF，聯合應用JAK2抑制劑蘆可替尼，治療期間病人脾臟有所減小，但后來PLT再度升高，考慮可能與羥基脲耐藥有關，隨后聯合應用干擾素，PLT水平有所降低。一項基于英國的開放標簽Ⅱ期研究結果顯示，蘆可替尼最常見的不良事件是再次貧血（45.8%）和PLT減少（37.5%）[22]。本文病人治療過程中HB總體比較穩定，當其水平低于95 g/L時，給予促紅細胞生成素，整個治療過程中未出現PLT減少。有研究結果表明，MF病人在蘆可替尼治療的前6個月可能會發生幾種機會性感染，包括肺部感染（13.1%）[23]。本文病人在治療期間出現兩次輕微的肺部感染，經抗感染治療癥狀好轉。

關于MF的新型治療手段，溴結構域和超末端結構域、B淋巴細胞瘤-2、小鼠雙分同源物2和端粒酶抑制劑以及轉化生長因子-β超家族配體的療效目前正在進行各種臨床測試[24]；大多數免疫治療方法未顯示出強大的療效[25]；納米醫學結合藥物的方法為MPN的診斷和治療提供了幫助[26]。XPO1抑制劑塞利尼索單藥或聯合蘆可替尼治療MF的2項臨床試驗正在開展，其中一項結果提示塞利尼索聯合蘆可替尼治療初治MF病人耐受性良好，不良反應可控。這些臨床試驗得到了基礎實驗結果支持，如慢病毒shRNA篩選發現，HEL和SET-2細胞系以及原代MF細胞的存活和增殖高度依賴于核細胞質轉運；與健康細胞相比，塞利尼索選擇性抑制MF CD341細胞的集落形成，并增強蘆可替尼介導的生長抑制和凋亡；在JAK2-V617F驅動的MPN小鼠模型中，塞利尼索和蘆可替尼聯合作用可在體內降低疾病負擔、減小脾臟體積，并抑制對JAK抑制劑的耐藥性[2]。本文病人在隨訪過程中發現疾病進展，在排除多發性骨髓瘤后，聯合應用XPO1抑制劑塞利尼索（每次60 mg，每周1次）治療，同時給予奧氮平預防惡心、嘔吐，2周后病人腰痛消失，脾臟縮小，期間查血常規、肝腎功能、心肌酶譜、血糖、電解質均正常。值得注意的是，病人在最近的檢查中發現CD4+T細胞和CD8+T細胞比值升高，提示聯合免疫療法可能會對病情有所幫助。

總之，對于部分ET后MF病人，傳統的JAK2抑制劑聯合羥基脲、干擾素最終仍不能逆轉疾病進展；新型治療手段目前正在進行各種臨床測試，包括XPO1抑制劑塞利尼索。塞利尼索通過阻斷腫瘤抑制蛋白、生長調節蛋白、抗炎蛋白和癌蛋白mRNA的轉運抑制癌細胞生長。本文病人采用經典手段治療，疾病進展，臨床癥狀加重，于是聯合應用塞利尼索，效果明顯，且藥物不良事件可控，提高了病人的生存和生活質量。

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（本文編輯馬偉平）