卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物治療癲癇的研究進(jìn)展

譚莎莎

天津市靜海區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二 301600

目前,全球約有 5 000 萬(wàn)人患有癲癇,使其成為全球最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,在世界疾病負(fù)擔(dān)中排名第四[1]。相關(guān)報(bào)道顯示[2-4]:近80% 的癲癇患者生活在低收入和中等收入國(guó)家,其終生患病率為 5.8‰(發(fā)達(dá)國(guó)家)～15.4‰(發(fā)展中國(guó)家的農(nóng)村)不等。當(dāng)前,治療癲癇的主要方法是通過(guò)藥物控制癥狀發(fā)作,20世紀(jì)90年代,只有第一代抗癲癇藥物(AEDs),即卡馬西平(CBZ)、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮和丙戊酸鹽,通常用于局灶性癲癇發(fā)作和繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作,而乙琥胺和丙戊酸鹽用于全身性發(fā)作[5]。 目前,有近 30種AED可供使用,其中新一代 AED 在耐受性方面具有優(yōu)勢(shì),導(dǎo)致了初始AED 選擇的變化趨勢(shì)[6]。卡馬西平是世界范圍內(nèi)較老的抗癲癇藥物之一。臨床醫(yī)生已經(jīng)非常熟悉其功效范圍、優(yōu)點(diǎn)和局限性,因此是最常用的 AED 之一。自20世紀(jì)90年代中期以來(lái),出現(xiàn)了更新或第二代 AED,包括最近兩種不同但結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物[7]:奧卡西平 (OXC) 和醋酸艾司利卡西平 (ESL)。再加上 CBZ的不同配方和通用配方,這意味著臨床醫(yī)生在此類 AED 中有很多選擇。本綜述將比較和討論該系列 AED 的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理機(jī)制、劑型給藥方式以及臨床療效和安全性,為今后臨床醫(yī)生選擇卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物治療癲癇提供參考。

1 卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理機(jī)制

2 卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)衍生物種類

3 卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物的劑型及給藥方式

卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物有幾種可用的劑型[19],可作為立即釋放制劑,包括口服混懸劑和片劑(卡馬西平片),2～4次/d。 CBZ后來(lái)被配制成延長(zhǎng)釋放的12h制劑(Tegretol-XR 和卡馬西平),以允許2次/d給藥和更穩(wěn)定的血液水平。Tegretol-XR?以片劑形式提供,必須整片吞服,不得壓碎或咀嚼。卡馬西平有一個(gè)原始的遞送系統(tǒng),并被配制成具有三種不同類型珠粒的膠囊[20-21]:立即釋放、延長(zhǎng)釋放和腸溶釋放。在不久的將來(lái),可能會(huì)出現(xiàn) CBZ 的靜脈制劑。

在給藥和滴定方面,卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物化合物之間存在顯著差異[22],這可能在為特定患者選擇最佳藥物方面發(fā)揮重要作用。通用卡馬西平、Tegretol 和 Tegretol XR 都應(yīng)與食物一起服用。卡馬西平被配制成具有三種不同類型珠粒的膠囊:立即釋放、延長(zhǎng)釋放和腸溶釋放,可以打開并灑在食物上以方便使用。 奧卡西平有片劑和口服混懸劑兩種形式,可以在不考慮進(jìn)餐的情況下服用。奧卡西平緩釋制劑空腹,1次/d(飯前 1h或飯后 2h),并且必須整粒服用,無(wú)須壓碎或咀嚼片劑。最后,醋酸艾司利卡西平也可以空腹服用,片劑可以整個(gè)服用或壓碎服用。

另外在給藥頻率方面,因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者更喜歡服用頻率較低的藥物。卡馬西平片是2次/d,其余藥物是1次/d。 這對(duì)于依從性很重要,因?yàn)閾?jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[23],每天服用 2～4 次處方藥的患者比每天服用1次的藥物更容易漏服。醋酸艾司利卡西平和奧卡西平緩釋制劑具有每天只服用1次的優(yōu)點(diǎn)。 上述兩種藥物采用了一種新穎的專有緩釋技術(shù),可減慢吸收并在 24h內(nèi)提供一致的血漿水平。 除了依從性之外,具有長(zhǎng)半衰期的緩釋制劑和藥物還可以提高耐受性,減少峰谷波動(dòng),從而使患者達(dá)到適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)劑量。與 OXC 和 CBZ的2次/d相比, ESL支持1次/d給藥。在美國(guó),ESL 被配制成 200mg、400mg、600mg 和 800mg 的口服片劑。

卡馬西平、奧卡西平緩釋制劑和醋酸艾司利卡西平的推薦滴定劑量相似,起始劑量為400mg/d,然后每周增加 200mg。卡馬西平和奧卡西平緩釋制劑(600mg/d,每周增加 600mg)和醋酸艾司利卡西平(400mg/d,每周增加 400～ 600mg)的滴定速度稍快。卡馬西平的維持劑量應(yīng)在1 000～1 200mg/d;奧卡西平應(yīng)為1 200mg/d。 對(duì)于醋酸艾司利卡西平,應(yīng)以800～1 200mg/d 的維持劑量為目標(biāo)。

4 卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物的臨床療效和安全性

卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物的臨床療效方面,相關(guān)研究表明[24],在第二代藥物中,新舊AED的療效沒(méi)有顯著差異,CBZ 類的各種化合物之間的療效差異更小。在有或沒(méi)有泛化作用的情況下,在減少部分性癲癇發(fā)作方面都具有相當(dāng)?shù)墓πА?因此,實(shí)際上,療效并不是各種AED之間的區(qū)別因素。在治療的適應(yīng)證方面,與市場(chǎng)上的大多數(shù)新 AED 一樣,CBZ 家族的所有新成員最初都被批準(zhǔn)作為成人部分(局灶性)癲癇的輔助治療。例如醋酸艾司利卡西平現(xiàn)在被批準(zhǔn)用于部分性癲癇發(fā)作的輔助和單一療法治療[25]。奧卡西平緩釋片被批準(zhǔn)用于成人和6～17歲兒童部分性癲癇發(fā)作的輔助治療。奧卡西平片(曲萊/Trileptal)被批準(zhǔn)用于成人和兒童的單藥治療和輔助治療(2歲以上作為輔助治療,4歲以上作為單藥治療)。關(guān)于癲癇以外的適應(yīng)證,卡馬西平、卡馬西平緩釋已獲得 FDA 批準(zhǔn)用于三叉神經(jīng)痛。目前奧卡西平、奧卡西平緩釋制劑和醋酸艾司利卡西平僅被批準(zhǔn)用于癲癇。它們?cè)诎d癇之外是否具有與 CBZ 相似的功效,目前尚不清楚,也鮮有相關(guān)的研究報(bào)道。

卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物的安全性主要體現(xiàn)在用藥后的副作用方面,關(guān)于卡馬西平的副作用,已有多篇文獻(xiàn)記載最常見有惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、舌頭腫脹、口干以及失去平衡或協(xié)調(diào)性降低。研究表明[26], CBZ-10的活性分子11-環(huán)氧化物(由 C-10和C-11之間的雙鍵氧化形成)似乎提供了很好的抗癲癇功效,但該結(jié)構(gòu)會(huì)增加臨床毒性。OXC 的開發(fā)是為了提供一種化學(xué)上與 CBZ 足夠相似的化合物,以模仿其功效,提高其耐受性,降低CBZ的毒副作用。盡管如此,OXC 的常見副作用總體上與 CBZ 相似,但OXC 可顯著減少皮疹等過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。艾司利卡西平最常見的副作用也與 CBZ 和 OXC 相似:頭暈、嗜睡、惡心、頭痛、復(fù)視、嘔吐、疲勞、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、視力模糊和震顫。此外,相關(guān)文獻(xiàn)研究還表明[27],上述三種卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物一個(gè)常見的不良反應(yīng)是低鈉血癥,在臨床中均可引起患者出現(xiàn)不同程度的低鈉血癥。一項(xiàng)meta分析結(jié)果表明[28],與卡馬西平相比,奧卡西平與更高的低鈉血癥發(fā)生率相關(guān)。關(guān)于甲狀腺異常,沒(méi)有足夠證據(jù)表明甲狀腺疾病在 CBZ、OXC、ESL 三種藥物的使用中發(fā)生率有顯著性差異。據(jù)報(bào)道,使用CBZ后會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能下降;OXC 的使用與T4的降低有關(guān),而T3或TSH沒(méi)有顯著變化;使用ESL可能會(huì)影響甲狀腺功能指標(biāo),但不影響甲狀腺功能。

對(duì)于使用卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物的嚴(yán)重異質(zhì)性不良反應(yīng),據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,卡馬西平與嚴(yán)重的異質(zhì)性不良反應(yīng)有關(guān),并有嚴(yán)重皮膚病學(xué)反應(yīng)的臨床警告,包括中毒性表皮壞死松解癥 (TEN) 和史蒂文斯—約翰遜綜合征 (SJS),估計(jì)發(fā)生率為1.9/10 000[29-30]。此外,使用卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物也會(huì)導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥,有文獻(xiàn)報(bào)道,通常減少使用環(huán)氧化物代謝物可以避免其中一些異質(zhì)性不良反應(yīng)。

綜上所述,多項(xiàng)研究表明卡馬西平相關(guān)抗癲癇藥物具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理機(jī)制,且臨床療效差異性不顯著,但是不同藥物種類的給藥方式、給藥頻率和機(jī)體的耐受性方面存在有較大差異,臨床醫(yī)生應(yīng)考慮到患者的經(jīng)濟(jì)承受能力,選擇合適的抗癲癇藥物。