基因指導(dǎo)降壓藥物選擇在高血壓合并高尿酸血癥患者中的應(yīng)用*

曾銀霞 翟璐璐 梁振月 宋曉超

廣西欽州市第一人民醫(yī)院 535000

高血壓病是一種以體循環(huán)動脈血壓增高為主要表現(xiàn)慢性疾病,其是各種心腦血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一,流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國成年人群中高血壓的發(fā)病率接近30%,嚴(yán)重影響我國居民身體健康[1]?；颊哐獕洪L期處于較高水平會損傷機(jī)體血管內(nèi)皮功能,導(dǎo)致患者腎臟處于缺氧、缺血狀態(tài),乳酸水平增加競爭性抑制腎小管排泄尿酸,機(jī)體尿酸水平隨之增加繼而誘發(fā)高尿酸血癥,相關(guān)報(bào)道顯示有20%～40%的患者同時合并有高尿酸血癥,同時該部分患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[2-4]。因此,如何治療高血壓合并高尿酸血癥患者是當(dāng)前亟待解決的問題,選擇合理的藥物進(jìn)行降低治療有助于提高療效。既往研究顯示,藥物基因組學(xué)檢測技術(shù)應(yīng)用于臨床,通過檢測患者藥物敏感基因開出適當(dāng)?shù)奶幏?從而達(dá)到個體化用藥的目的[5]。本研究通過檢測本地區(qū)高血壓合并高尿酸血癥患者基因多態(tài)性,根據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)行精準(zhǔn)的個體化用藥,為基因指導(dǎo)下該部分患者精準(zhǔn)用藥提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2020年8月—2022年10月門診就診的112例高血壓同時合并高尿酸血癥患者為研究對象,根據(jù)用藥方式的不同分為觀察組(58例)和對照組(54例)。觀察組男35例,女23例,年齡45～79歲,平均年齡(58.17±13.08)歲,高血壓病程2～16年,平均高血壓病程(8.06±3.58)年,高尿酸血癥病程1～9年,平均高尿酸血癥病程(5.09±2.09)年。對照組男36例,女18例,年齡40～76歲,平均年齡(57.05±12.14)歲,高血壓病程1～15年,平均高血壓病程(7.83±3.21)年,高尿酸血癥病程1～10年,平均高尿酸血癥病程(5.28±2.13)年。兩組患者相關(guān)基線資料比較無明顯差異(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者均符合高血壓及高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)精神認(rèn)知功能正常,能夠遵循醫(yī)囑。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)已經(jīng)發(fā)生過卒中或心梗的高血壓患者人群;(2)在隨訪期內(nèi)沒有按照處方按時服藥的人群;(3)對治療所用藥物過敏;(4)合并明顯的肝腎功能障礙。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有患者及家屬均知情同意。

1.2 治療方法 對照組患者入院后,門診醫(yī)師根據(jù)患者具體血壓、尿酸水平及治療經(jīng)驗(yàn)選擇對應(yīng)的降壓藥物,對于尿酸水平高的患者可口服氯沙坦、厄貝沙坦等藥物,日常血壓較高者主要口服硝苯地平緩釋片等。觀察組患者就診后首先進(jìn)行高血壓藥物靶點(diǎn)基因檢測,采集患者外周靜脈血并用微測序法檢測高血壓藥物基因,包括CYP2D6、AGTR1、ADRB1、ACE、CYP2C9、NPPA、CYP3A5共7種基因位點(diǎn),其中CYP2D6和ADRB1基因位點(diǎn)與β受體阻滯劑藥物相關(guān)、AGTR1和CYP2C9基因位點(diǎn)與血管緊張素受體阻斷劑(ARB)類藥物相關(guān)、ACE基因位點(diǎn)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(ACEI)藥物相關(guān)、NPPA和CYP3A5基因位點(diǎn)與鈣離子通道阻滯劑(CCB)類藥物相關(guān)、NPPA基因位點(diǎn)與利尿劑類藥物相關(guān)。觀察組患者通過檢測這些基因位點(diǎn)得到對應(yīng)的基因型,將患者基因型輸入藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫,數(shù)據(jù)庫會顯示患者對哪種藥物敏感性高及對應(yīng)不良反應(yīng)的發(fā)生率,不同基因型患者結(jié)果有差異,CYP2D6和ADRB1基因患者可口服美托洛爾和普萘洛爾等藥物;AGTR1和CYP2C9基因患者可口服纈沙坦,厄貝沙坦和替米沙坦等藥物;ACE基因患者可口服卡托普利、依那普利、培哚普利等藥物;NPPA和CYP3A5基因患者可口服硝苯地平緩釋片和苯磺酸氨氯地平片等藥物;NPPA基因患者可口服氫氯噻嗪等藥物。在藥物敏感性方面,“+++”代表患者對這類藥物最為敏感;“++”代表患者對這類藥物較為敏感;“+”代表患者對這類藥物敏感性一般。在不良反應(yīng)方面,“+”代表患者服用該類藥物不良反應(yīng)增加;“++”代表患者服用該類藥物不良反應(yīng)明顯增加[6]。門診醫(yī)生根據(jù)檢測結(jié)果優(yōu)先為患者選擇藥物敏感性高不良反應(yīng)少的藥物,指導(dǎo)患者定期門診復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血壓:比較兩組患者治療前、治療1個月后、治療3個月后收縮壓、舒張壓水平?；颊呙看螠y量血壓前首先休息5～10min,放松心態(tài),囑患者取坐位或仰臥位,將測量手臂置于與右心房同一高度水平,連續(xù)測量3個并取平均值記錄。(2)尿酸:比較兩組患者治療前、治療后1個月、治療后3個月血尿酸水平。晨起抽取患者肘靜脈血5ml,置于3 000r/min的離心機(jī)內(nèi)離心15min,取上層血清并用Sysmex C-800型全自動生化分析儀檢測血尿酸水平,所有操作均嚴(yán)格按照使用說明書進(jìn)行。(3)治療效果:治療3個月后評估兩組患者臨床療效,評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):顯效:經(jīng)治療后患者收縮壓下降超過20mmHg(1mmHg=0.133kPa),舒張壓下降超過10mmHg,尿酸下降超過25%或恢復(fù)正常水平;有效:經(jīng)治療后患者收縮壓下降10～20mmHg,舒張壓下降低于10mmHg,尿酸下降15%～25%;無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn),治療有效率=(顯效+有效)例數(shù)/患者總數(shù)×100%[2]。(4)藥物不良反應(yīng):隨訪期間記錄患者口服藥物相關(guān)不良反應(yīng),主要包括嘔吐、便秘、間斷頭痛、頭暈乏力、體位性低血壓等,統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組血壓指標(biāo)比較 兩組患者治療前收縮壓和舒張壓水平比較無明顯差異(P>0.05);治療1個月和3個月后兩組收縮壓和舒張壓明顯降低,且觀察組明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血壓水平比較

2.2 兩組尿酸水平比較 兩組患者治療前尿酸水平比較無明顯差異(P>0.05);治療1個月和3個月后兩組患者尿酸水平顯著降低,且觀察組明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后尿酸水平比較

2.3 兩組治療效果比較 觀察組患者治療有效率為94.83%,明顯高于對照組的83.33%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.628,P=0.025<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療有效率比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組治療期間嘔吐、便秘、間斷頭痛、頭暈乏力、體位性低血壓等不良反應(yīng)的總發(fā)生率為10.34%,明顯低于對照組的22.22%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.458,P=0.038<0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

隨著當(dāng)前人們生活習(xí)慣的改變及人口老齡化形勢的加劇,我國高血壓患者的比例呈現(xiàn)逐步增加的趨勢,其是一種以動脈壓持續(xù)升高為特征,并逐漸導(dǎo)致機(jī)體心、腎和血管等器官出現(xiàn)功能性改變的慢性全身性疾病[7]。如果患者血壓長期處于高水平狀態(tài)會影響患者微血管功能,腎組織因缺血缺氧易誘發(fā)高尿酸血癥,進(jìn)一步加重腎臟負(fù)擔(dān)[8]。因此如何降低該部分患者血壓及尿酸水平對改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義。當(dāng)前隨著精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的迅速發(fā)展,針對高血壓的治療也從傳統(tǒng)模式逐漸轉(zhuǎn)變至精準(zhǔn)醫(yī)療模式,通過對該部分患者基因檢測能夠明確患者基因型,不同基因型與降壓藥物療效存在明顯相關(guān)性,不同基因型患者口服同一類型的降壓藥物在降壓效果和藥物副作用方面也存在明顯差異,因此對高血壓合并高尿酸患者進(jìn)行基因檢測能夠選擇適當(dāng)?shù)慕祲核幬?繼而實(shí)施個體化治療[9]。

高血壓的致病因素主要包括遺傳和環(huán)境,而遺傳因素的影響較大,針對高血壓患者遺傳因素的研究表明,遺傳因素導(dǎo)致的血壓差異占30%～50%,遺傳因素不僅與高血壓有關(guān),也與降壓治療的效果有關(guān)。原發(fā)性高血壓為多種基因共同致病,對于高血壓致病基因、血壓變化相關(guān)基因和影響藥物治療效果基因進(jìn)行研究已成為熱點(diǎn)。基因指導(dǎo)下的精準(zhǔn)降壓治療不僅可以幫助降低患者的就醫(yī)成本,還可以更高效地對相關(guān)疾病進(jìn)行治療,并降低不合理降壓治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率[10]。本研究中觀察組患者入院時首先采集外周血檢測CYP2D6、AGTR1、ADRB1、ACE、CYP2C9、NPPA、CYP3A5共7種基因位點(diǎn),根據(jù)基因檢測結(jié)果選擇藥物敏感性高及不良反應(yīng)少的藥物,結(jié)果顯示觀察組患者治療1個月及3個月后收縮壓、舒張壓及尿酸水平均明顯低于對照組,治療3個月后觀察組治療有效率為94.83%,明顯高于對照組的83.33%,這一結(jié)果與王瑞等人研究結(jié)論一致[6]。這表明基因檢測指導(dǎo)下降壓藥物選擇能夠有效提高藥物降壓及降尿酸水平,提高治療效果。

分析認(rèn)為,我國當(dāng)前不同地區(qū)的高血壓控制率僅為4.5%～42.3%,這主要與患者對不同藥物產(chǎn)生耐受性有關(guān)。目前高血壓的治療仍主要依靠口服藥物,而個體化基因?qū)蛑委熢诟哐獕褐委熤性絹碓街匾?。不同的遺傳背景會導(dǎo)致不同的藥物反應(yīng),尤其是藥物代謝酶基因的差異會對藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生影響,因此根據(jù)患者基因型選擇有效的藥物有助于減少不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療期間嘔吐、便秘、間斷頭痛、頭暈乏力、體位性低血壓等不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.34%,明顯低于對照組的22.22%,表明該治療模式有助于減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生?；蚨鄳B(tài)性通過影響藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體及藥物作用靶點(diǎn)等相關(guān)因素,對藥物療效產(chǎn)生不同影響,通過對高血壓藥物相關(guān)基因多態(tài)性的研究,可以為個體化治療提供依據(jù)[11]。既往研究發(fā)現(xiàn),藥物基因組學(xué)檢測技術(shù)應(yīng)用于臨床,可以減少藥物治療無效以及不良反應(yīng)造成的經(jīng)濟(jì)損失,通過對患者的藥物相關(guān)基因檢測開出基因合適的藥方,使患者獲得最佳的治療效果,從而達(dá)到真正用藥個體化的目的,此種個體化給藥方式不僅可以提高療效,而且可以縮短療程,減少藥物不良反應(yīng),節(jié)省后續(xù)的醫(yī)療成本,減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[12-13]。

綜上所述,對于高血壓合并高尿酸患者,根據(jù)基因檢測指導(dǎo)結(jié)果選擇對應(yīng)的降壓藥物有助于進(jìn)一步降低患者血壓和尿酸水平,提高治療效果,同時減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生,具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值,同時該治療模式對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響值得臨床進(jìn)一步探索。