理氣活血軟堅方治療氣滯血瘀型口腔黏膜下纖維性變療效研究

邯鄲市口腔醫院

劉 潔 王雙雙△ 都廣艷△△ 郝云靜△ 江 丹△ 杜士卜△(邯鄲 056001)

提要 目的：研究理氣活血軟堅方治療氣滯血瘀型口腔黏膜下纖維性變(OSF)的臨床療效及對患者血清白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的影響。方法：將40例OSF的患者按就診順序隨機分為2組，對照組20例予丹參滴丸常規治療，治療組20例氣滯血瘀型患者應用理氣活血軟堅方治療，2組均治療3個月。比較2組臨床療效及2組病例治療前后張口度的變化，觀察2組治療前后IL-1β、TNF-α含量變化。結果：治療組愈顯率65.00%、有效率90.00%，對照組愈顯率35.00%、有效率75.00%，治療組療效明顯優于對照組(P<0.05)。2組治療后患者的張口度均較治療前有所緩解，治療組效果更好(P<0.05)。2組治療后IL-1β、TNF-α含量均較本組治療前下降(P<0.05)，且治療組下降更為明顯(P<0.05)。結論：理氣活血軟堅方治療氣滯血瘀型OSF，可降低IL-1β、TNF-α含量，抑制成纖維細胞膠原的合成，臨床療效較好。

口腔黏膜下纖維性變(OSF)也稱之為口腔黏膜下纖維化，是由咀嚼檳榔引起的一種慢性、進行性、具有癌變傾向的口腔黏膜疾病[1-2]。臨床上表現為口腔黏膜灼痛，進食刺激性食物疼痛，口腔黏膜失去彈性或黏膜下纖維條索形成，進行性張口受限，吞咽困難等，又加之有癌變傾向，患者身心異常痛苦。筆者基于此類患者多伴有舌質紫黯、瘀斑瘀點的情況，認為氣滯血瘀是其基本病機，應用理氣活血軟堅方治療氣滯血瘀型OSF，并與臨床常規方法治療進行對照研究，觀察臨床療效及對患者血清白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據2000年出版的《口腔黏膜病學》[3]提出的OSF的診斷標準，排除同時患有其他全身性疾病，40例OSF的患者為我院及河北省中醫院口腔科門診的就診患者，按就診順序隨機分為2組。治療組20例，男13例，女7例；年齡21～43歲，平均(25.6±2.23)歲；病程6～18個月，平均(10.3±2.7)個月。對照組 20例，男14例，女6例；年齡 22～45歲，平均(24.9±3.06)歲；病程7～16個月，平均(10.7±2.5)個月。2組間性別、年齡、病程及治療前各項觀察指標比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 中醫辨證[4]證屬氣滯血瘀型的主癥：口腔黏膜蒼白或灰白、發硬、灼痛，張口受限，情緒不暢，口干咽苦。舌質偏黯或偏紫、舌旁或見瘀點、苔薄白，脈弦或澀。

1.3 治療方法 2組患者治療前均需衛生宣教，戒除咀嚼檳榔習慣是首要的治療措施，避免刺激因素，如煙、酒、辛辣食物，飲食清淡，保持樂觀心態等。

1.3.1 對照組：丹參滴丸(天士力醫藥股份有限公司，國藥準字Z10950111)，每次10丸，每日3次于患處含服；維生素A軟膠囊 (青島雙鯨藥業股份有限公司，國藥準字H37023082) 5 000 IU，每日1次口服；2.5%積雪苷霜軟膏(海南普利制藥有限公司，國藥準字Z46020054)1 g，每日3次，飯后30 min局部涂抹。

1.3.2 治療組：理氣活血軟堅方治療。治法：理氣活血、化瘀軟堅。方藥組成：丹參12 g，柴胡9 g，當歸10 g，熟地黃12 g，川芎8 g，白芍12 g，桃仁9 g，紅花6 g，郁金、枳殼、威靈仙各9 g。水煎200 mL分2次口服，日1劑。

1.3.3 療程：2組均1個月為1療程，連續治療3個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 觀察2組患者治療前后IL-1β、TNF-α含量變化：采集患者靜脈血4 mL，3 000 r/min離心20 min取分離出的血清0.5 mL，采用流式細胞儀 (NAVIOS型，BECKMAN COULTER) 免疫熒光法檢測血清IL-1β和TNF-α含量；試劑盒購自江西賽基生物技術有限公司，贛械注準20192400359。

1.4.2 觀察2組患者治療前后張口度的變化

1.5 療效標準[5]痊愈：張口度恢復至>30 mm或恢復至正常，口腔黏膜彈性恢復，黏膜蒼白消失，口腔黏膜下纖維條索消失，灼痛及進食燒灼痛消失，黏膜“發緊”癥消失(可鼓頰或吹口哨)。顯效：張口度部分恢復(恢復量>20 mm或恢復至>25 mm)，口腔黏膜彈性增加、黏膜蒼白程度下降/消失，口腔黏膜下纖維條索減少，灼痛及進食燒灼痛減輕/消失，黏膜“發緊”癥減輕或消失。好轉：張口度少量恢復(恢復量>10 mm或恢復至>20 mm)，口腔黏膜彈性增加，黏膜蒼白程度下降，口腔黏膜下纖維條索減少，灼痛及進食燒灼痛減輕，黏膜“發緊”癥減輕。無效：張口受限無改善(恢復量<10 mm或恢復至<15 mm)，出現癌變，口腔黏膜彈性無改善，黏膜蒼白程度無改善，口腔黏膜下纖維條索無減少，灼痛及進食燒灼痛無緩解，黏膜“發緊”癥無改善。

1.6 統計方法 所有數據采用SPSS16.0軟件進行統計學分析，計量資料以ˉx±s表示，采用配對和成組t檢驗進行組內和組間比較；計數資料用頻數和百分率表示，組間率的比較采用四格表χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后張口度情況比較 經過治療，2組患者的張口度均較治療前有所緩解，治療組效果更為顯著(P<0.05)。詳見表1。

表1 2組患者治療前后張口度比較

2.2 2組臨床療效比較 治療組20例中痊愈、顯效13例，愈顯率65.00%；有效18例，有效率90.00%。對照組20例中痊愈、顯效7例，愈顯率35.00%；有效15例，有效率75.00%。2組愈顯率、有效率比較經χ2檢驗，治療組療效明顯優于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 2組臨床療效情況 [例(%)]

2.3 2 組治療前后IL-1β及TNF-α含量情況比較 治療前，治療組與對照組IL-1β、TNF-α含量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組IL-1β、TNF-α含量均較本組治療前下降(P<0.05)，且治療組IL-1β、TNF-α含量下降較對照組更為明顯(P<0.05)。詳見表3。

表3 2 組治療前后 IL-1β、TNF-α含量情況比較

3 討論

世界衛生組織將OSF列為口腔潛在惡性疾病。其臨床癥狀主要包括口腔黏膜灼痛、進食刺激性食物灼痛、黏膜發緊導致不能鼓頰或吹口哨，張口受限，也可能出現舌活動受限伴吞咽困難、口齒不清發音困難、口干、味覺減退、舌麻木等。筆者臨床發現所有患者有咀嚼檳榔的習慣。檳榔作為一種咀嚼嗜好品，在我國的湖南、海南、臺灣地區，以及印度、巴基斯坦、越南等東南亞國家應用廣泛。OSF常出現上皮組織異常增生或萎縮，纖維下層膠原出現堆積和變性，微血管出現擴張、充血，后期表現為堵塞，患者多伴有舌質黯紅或偏紫、舌旁或見瘀點，故此基本病機為瘀血阻絡，氣血郁滯。

西醫學治療此病，首要考慮是減輕病灶部位的炎癥反應、防止纖維下層膠原聚合并分解已堆積的膠原，促進病變區域血管生成和修復損傷血管[6]。近來研究發現檳榔含有高濃度銅，銅介導了OSF基因畸變的發病機制。另外，細胞因子在OSF發病中的作用亦逐漸引起學者重視。細胞因子是一種多肽類細胞調節物質的總稱，包括白細胞介素、干擾素、生長因子、腫瘤壞死因子等，細胞因子主要由外周的免疫細胞合成，在人體免疫調節中發揮著重要作用。檳榔提取物可刺激體外培養的口腔角質形成細胞分泌產生與纖維化有關的細胞因子如轉化生長因子-β1(TGFβ1)、TNF-α等，這些細胞因子對成纖維細胞(FB)的增殖有明顯的促進作用，并能促進FB合成Ⅰ、Ⅲ型膠原和糖胺多糖，而且能調節其他細胞因子的產生和分泌，在纖維化過程中起重要作用。OSF血清中促纖維化細胞因子IL-1β、TGFβ1、TNF等水平明顯增高。

臨床上常規療法為：含服復方丹參滴丸或局部注射丹參治療OSF，丹參能擴張血管，改善局部缺血狀況，誘導病變區毛細血管增生，丹參主要成分為酚性酸，是一種水溶性酸類物質，丹參酚性酸對FB的增殖具有抑制作用，可以阻礙膠原的合成，還可以促進FB凋亡和膠原的降解[7]。維生素A具有維持上皮組織正常功能，參與體內氧化過程。積雪苷霜軟膏主要成分是積雪草總苷，具有促進創傷愈合作用。該研究對照組患者予常規治療，有效率75%(15/20)，治療后患者的張口度較治療前有所緩解，但臨床發現此療法遠期效果欠佳，該病癥狀反復，急性發作的間隔期變短，中醫學認為，氣為血帥，氣行則血行，筆者認為雖然中成藥丹參滴丸有活血化瘀之功，但沒有理氣之效，導致臨床療效欠佳，故治療此病應該氣血同調為宜。

治療組氣滯血瘀型患者應用理氣活血軟堅方治療，有效率90.00%(18/20)，治療組療效明顯優于對照組(P<0.05)。2組治療后患者的張口度均較治療前有所緩解，治療組效果更為顯著(P<0.05)。氣滯血瘀型OSF中醫病因病機是由于毒邪郁積于口腔局部引起氣機不暢，血液運行受阻，氣血失和，瘀血留滯加之外邪毒氣(檳榔)乘虛而入致本病；其治法：理氣活血、化瘀軟堅，方中丹參功善活血祛瘀，性微寒而緩，能祛瘀生而不傷正，《本草便讀》云：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新，善療風而散結。”現代研究發現：其藥理作用能改善微循環，促進血液流速，促進細胞再生，有抗纖維化作用。此外還具有抗炎抗過敏的作用，對金黃色葡萄球菌、多種桿菌、某些癬菌以及鉤端螺旋體有不同程度的抑制作用。柴胡疏肝解郁、升舉陽氣。川芎活血行氣、辛散溫通、活血化瘀，又能行氣止痛，現代醫學研究表明其化學成分主要是川芎嗪，它可擴張血管改善微循環，能抑制多種桿菌，有抗組織胺的作用。桃仁活血化瘀，入心肝血分，善泄血滯，祛瘀力強，為治療多種瘀血阻滯病證的常用藥，桃仁中的苦杏仁苷有抗纖維化的作用。紅花辛散溫通，為活血化瘀之要藥，常與當歸、川芎、桃仁等相須為用，其含有的紅花黃色素能抑制血小板聚集，增加纖維蛋白溶解，降低全血黏度，有免疫抑制作用，紅花醇提取物和水提取物有抗炎作用。當歸辛行溫通，為活血行瘀之要藥。熟地黃甘溫質潤，補血養陰、填精益髓，補陰益精以生血，為養血補虛之要藥。白芍養血斂陰，收斂肝陰以養血，現代醫學研究發現白芍能促進巨噬細胞的吞噬功能，抑制外周T淋巴細胞，調節細胞免疫功能。郁金行氣解郁，既能活血，又能行氣，現代醫學研究表明郁金有抑制細胞纖維化作用，對多種細菌有抑制作用。枳殼辛行苦降，善破氣除痞、消積導滯。威靈仙辛散溫通，具有軟堅之功[8]。

理氣活血軟堅方治療氣滯血瘀型OSF，既活血行瘀又養血補氣，降低IL-1β、TNF-α含量，抑制成纖維細胞膠原的合成，增強肌體免疫功能，標本兼治進而提高臨床療效，減少復發。