氨甲環酸注射液致肢體肌肉神經癥狀1 例藥學監護及文獻分析*

魏義榮，曹建英，劉衛國

（1. 濰坊醫學院中醫學院，山東 濰坊 261053； 2. 山東省青州榮軍醫院，山東 濰坊 262550； 3. 山東省濰坊市婦幼保健院，山東 濰坊 261011； 4. 濰坊醫學院附屬醫院，山東 濰坊 261041）

氨甲環酸注射劑適用于全身纖溶亢進所致出血及局部纖溶亢進所致異常出血，常見品種包括氨甲環酸注射液、氨甲環酸氯化鈉注射液、注射用氨甲環酸。2022年5月濰坊市婦幼保健院（以下以“我院”代稱）發生1例氨甲環酸注射液致患者肢體肌肉神經癥狀的新的嚴重藥品不良反應（ADR）。現參照美國衛生與公共服務部2017年11月發布的《常見不良反應評價標準》（CTCAE，5.0版），提取氨甲環酸注射劑所致痙攣、震顫、癲癇（通稱為肢體肌肉神經癥狀）為用藥風險點，其在國內藥品說明書（資料源于藥智網）中罕有提及，但美國食品和藥物管理局（FDA）藥品說明書中已有收錄（其中神經系統不良反應包括驚厥/癲癇）。為提高臨床安全用藥水平，現將我院收治的使用氨甲環酸注射液致肢體肌肉神經癥狀案例報道如下，并結合文獻分析該不良反應的發生特點及應對策略。

1 臨床資料

患者，女，37歲，體質量77 kg，因“月經不規律10余年，陰道大量流血4 d”于2022 年5 月21 日02：30 入院?；颊?年前體格檢查發現多囊卵巢綜合征，間斷口服炔雌醇環丙孕酮片（達英-35），于本次入院8 d前停藥，4 d前出現陰道大量流血，伴凝血塊，少許腹痛墜脹感，在家自服達英- 35，止血效果欠佳。入院診斷：異常子宮出血；重度貧血；子宮腺肌病。03：10 給予5%葡萄糖注射液（5%GS）500 mL + 氨甲環酸注射液1 g 靜脈滴注（簡稱靜滴），滴速80～100滴/分，輸注約40 min（約1/2藥液）時，患者述全身肌肉攣急抽搐，伴劇烈疼痛、乏力感，持續50～60 s，立即通知經治醫師?？紤]氨甲環酸可進入腦脊液，不排除氨甲環酸所致中樞神經系統不良反應（CNS-ADR），囑立即停用，給予面罩吸氧、心電監護，測得體溫37.0 ℃，血壓135/ 86 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），心率110 次/分。04：00 患者神經系統癥狀繼續加重，出現意識障礙、煩躁譫語癥狀，陣發性四肢及軀干抽搐加劇且頻發，緊急給予面罩吸氧，肌肉注射地西泮注射液5 mg，遵醫囑給予地塞米松磷酸鈉注射液10 mg + 5%GS 10 mL 靜脈注射（簡稱靜注），同時給予復方氯化鈉注射液500 mL靜滴，促進藥物循環代謝。04：30 后患者上述癥狀較前逐漸緩解減輕。次日08：30患者體征平穩，意識清楚，但無本次抽搐記憶。追問病史，否認既往有抽搐史、癲癇病史及癲癇家族史。給予頭顱CT、腦電圖、肌電圖檢查及電解質檢測，均無異常。未再使用氨甲環酸，囑將其更換為酚磺乙胺注射液止血治療，給予輸血、口服琥珀酸亞鐵緩釋片糾正貧血，及達英- 35 調經止血治療?；颊呶丛俪霈F上述肢體肌肉神經癥狀，2 d后病情好轉出院。

2 文獻分析

2.1 關聯性評價

案例中氨甲環酸注射液從正規醫藥公司購入，產品質量合格?；颊哂卸嗄衣殉簿C合征病史，本次診斷為異常子宮出血、重度貧血，屬病理性宮腔內局部纖溶性增高的月經過多癥，符合《異常子宮出血診斷與治療指南（2022 更新版）》［1］的診斷標準，具備應用氨甲環酸注射液治療的指征。

氨甲環酸注射液藥品說明書（揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司）2020 年11 月27 日修訂版【不良反應】項下無引起肢體肌肉神經癥狀（如驚厥、癲癇、抽搐、肢體強直等）的相關記載。以“氨甲環酸”“不良反應”“副作用”“癲癇”“驚厥”“抽搐”“肢體強直”“痙攣”“震顫”為主題詞檢索中國知網、萬方、PubMed 等數據庫，檢索時限為自建庫起至2022 年10 月，獲得氨甲環酸注射劑致神經癥狀不良反應的文獻報道46 篇。選取其中相關性更強的文獻［2-15］進行分析，詳見表1。其中GS為葡萄糖注射液，NS為0.9%氯化鈉注射液；文獻［6-10］用藥為氨甲環酸氯化鈉注射液（規格為1 g∶0.68 g 或0.7 g），劑量以氨甲環酸計；其余文獻用藥均為氨甲環酸注射液。14 例患者均無癲癇病史，腦部CT和腦電圖檢查均無異常。該肢體肌肉神經癥狀符合該藥已知ADR類型（參見FDA藥品說明書）。

表1 氨甲環酸注射劑相關神經癥狀典型文獻列表Tab.1 List of typical literature on Tranexamic Acid Injection-related neurological symptoms

由表1可知，氨甲環酸注射劑所致肌肉神經癥狀公開的報道，包括癲癇、驚厥、肌肉震顫、全身肌肉痙攣、四肢強直反應、全身抽搐、全身強直性陣攣發作等諸多描述，其中癲癇、震顫、痙攣為疾病診斷，其余可歸為癲癇樣臨床表現。本案例中患者攣急抽搐、煩躁譫語等神經癥狀與氨甲環酸的使用具有時間相關性?；颊咄Ｋ幒蠼泴ΠY治療，肢體肌肉神經癥狀好轉直至消失，換藥并繼續服用其他藥物，無相關ADR 發生。本案例未再使用氨甲環酸注射液，考察患者病情及相關用藥也無其他引起肢體肌肉神經癥狀的原因。鑒于國內氨甲環酸注射劑藥品說明書中【不良反應】項尚未記載痙攣，且本案例患者在應用氨甲環酸后出現神經癥狀，如不及時治療控制，可能導致進一步的神經系統功能損傷，因此，該ADR 屬新的嚴重ADR。諾氏（Naranjo's）評估量表評分為8分，故使用氨甲環酸注射液與該患者肢體肌肉神經癥狀的因果關系為“很可能”。

2.2 原因分析及防范建議

氨甲環酸為合成的賴氨酸衍生物，能競爭性阻止或抑制纖溶酶原吸附于纖維蛋白，從而防止纖溶酶原激活，減少纖溶酶對止血纖維蛋白的溶解，最終達到止血效果。前述15 例患者中，術后出血7 例，異常子宮出血2 例，產后出血、上消化道出血、咯血各1 例，證實氨甲環酸是術后發生癲癇的獨立危險因素［16］。氨甲環酸注射液引起不隨意的肌肉活動（如肌肉顫動和肢體肌肉抖動等）常為癲癇的先兆，臨床應高度重視［17］。此類癲癇癥狀發作一般僅持續幾分鐘，不會發展為癲癇持續狀態［18］。肢體肌肉神經癥狀多在用藥時間≤60 min發生（11例），僅2例超1 d，1例未提及?？梢姡揂DR/用藥風險多屬速發型，分析原因如下。

藥品因素：氨甲環酸能透過血腦屏障進入腦脊液，引起視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等CNS癥狀。氨甲環酸可通過拮抗腦內抑制性γ-氨基丁酸受體A 型（GABA-A）而增加癲癇風險［19］。有研究表明［20-21］，氨甲環酸輸注結束后，腦脊液中氨甲環酸濃度并沒有下降，甚至在部分病例中持續上升，達到峰濃度，而血漿中的氨甲環酸濃度則快速下降，由此推測，早期腦部高氨甲環酸濃度是引發癲癇的可能原因。LECKER 等［20］發現，氨甲環酸是甘氨酸結構類似物，因此推測其亦為甘氨酸受體的競爭性拮抗劑。氨甲環酸競爭性抑制GABA-A 受體及甘氨酸受體，可能是其引起癲癇發作的重要機制。早期腦電圖監測既有助于氨甲環酸相關性癲癇的診斷，也有助于對抖動、顫動、肌陣攣與癲癇的鑒別診斷［22］。本案例中，患者出現癥狀后各相關檢查均未見異常，不完全符合癲癇診斷［23］，但其發生機制很可能與氨甲環酸相關型癲癇相一致。

用法用量：單次給藥劑量偏大，2 例［11-12］劑量過大，患者年齡分別為10 歲、84 歲（均為特殊人群）。對于兒童患者用藥，多數藥品說明書標明未進行該試驗且無可靠參考文獻。有研究表明，氨甲環酸引起癲癇發作多見于術后（尤其是心臟手術后），發生率為0.5%～7.3%，且呈劑量相關性［24-25］。癲癇發作的風險可能存在劑量依賴性增加，因此應避免高劑量使用氨甲環酸注射劑［26］。低劑量方案可顯著降低兒童術后癲癇并發癥的發生率［27］。老年人用藥宜從劑量范圍內的低劑量開始給藥，并應注意監測腎功能。

給藥途徑：氨甲環酸注射液應靜注（或靜滴）給藥。上述文獻中鞘內給藥或硬膜外給藥3 例［4-5，15］，屬給藥途徑錯誤。國家藥品監督管理局藥品評價中心發布的2022年第4期藥物警戒快訊指出，世界衛生組織提示氨甲環酸注射劑用藥錯誤導致意外鞘內注射的風險，指出氨甲環酸鞘內注射具有很強的神經毒性，會導致神經系統后遺癥，如難治性癲癇。

溶劑選擇：氨甲環酸注射液要求稀釋溶劑為葡萄糖注射液，本案例中溶劑選擇正確。文獻中1 例明確以0.9%氯化鈉注射液為溶劑，溶劑使用不當。值得注意的是，發生上述肢體肌肉相關神經癥狀的文獻中，5 例患者為氨甲環酸氯化鈉注射液所致，該藥有2 種規格（數據源于藥智網），且氯化鈉百分含量不同，推測可能與藥物的滲透壓有關。建議臨床嚴格按藥品說明書要求選擇用葡萄糖注射液為溶劑，以減少可能的ADR。

滴注速率：氨甲環酸能透過血-腦脊液屏障，如滴注速率快，可導致單位時間內藥物進入腦脊液過多，藥物通過CNS 作用于骨骼肌，進而出現四肢肌肉震顫。靜脈給藥時，減慢給藥速率能明顯減少氨甲環酸所致CNS-ADR 的發生率［2］。有研究發現，氨甲環酸靜滴速率為60～80 滴/分時CNS-ADR 發生率較滴速為30～40 滴/ 分時明顯升高（P＜0.01）［28］。氨甲環酸用于產后出血的治療，建議靜滴速率為1 mL/min［29］（相當于20滴/分）。本案例中，患者單次靜滴較大劑量（1 g）的氨甲環酸，滴速80～100 滴/ 分，輸注速率過快，這可能是該患者發生肢體肌肉神經癥狀的主要原因。

個體差異：15 例患者均有氨甲環酸注射液的適應證?；颊咧?，男6 例，女9 例；≥70 歲1 例，30～69 歲9 例，＜30 歲5 例。以上數據與相關研究結果［30-31］有差異。案例及文獻中的ADR 多屬速發型。由免疫球蛋白E（IgE）介導的Ⅰ型超敏反應占速發型過敏反應的大多數，案例中患者用藥后出現精神癥狀，醫囑以地塞米松注射液抗過敏，有不妥之處。因地塞米松是精神疾病/癥狀患者的相對禁忌用藥，臨床應予注意。由于案例患者未做過敏原標志物檢查，不能界定過敏反應為氨甲環酸引起。該患者出現的肢體肌肉神經癥狀，可能與氨甲環酸誘發癲癇的前兆、滴速、速發型變態反應有關。

3 討論

本文為臨床個案報道并文獻分析，出于倫理學考慮或病理損害的不可逆性，不能作再激發試驗，患者發生CNS 癥狀后未再使用該藥物，從關聯性強度考慮，該ADR 屬“很可能”范疇，欠缺評價為“肯定”的依據，此為本案例報道局限之處。臨床應關注氨甲環酸注射劑致肢體肌肉神經癥狀的用藥風險，在應用中須低劑量、慢滴速給藥。較低劑量的氨甲環酸不易引起癲癇樣癥狀，控制靜脈輸液速率可顯著減少CNS-ADR發生，減少長療程用藥及大劑量用藥是防止氨甲環酸蓄積和毒副反應的關鍵。對于該藥引發的肢體肌肉神經癥狀，停藥并采取加速藥物排泄、對癥治療，大多數可治愈。針對氨甲環酸相關型癲癇，目前異氟醚和丙泊酚等全身麻醉藥可作為一線治療藥物，苯二氮類為終止癲癇發作的主要治療藥物。由于氨甲環酸的外包裝與一些局部麻醉藥（如丁哌卡因）相似，手術中可能會錯誤地將前者鞘內注射使用，進而導致嚴重不良事件［15］。對于氨甲環酸用藥途徑錯誤引起的難治性癲癇，在應用麻醉、鎮靜藥物對癥治療的同時，可加用抗癲癇藥物卡馬西平或丙戊酸鈉，從而實現綜合診治處理。建議醫療機構加強外觀相似藥品管理，對相應藥物設置易混淆藥品標識，避免用藥錯誤。該肢體肌肉神經癥狀以速發型較多見，因此應加強用藥后60 min內的用藥監測，一旦出現痙攣、震顫、抽搐等癥狀，應立即停藥，迅速評估并對癥處理。