基于數(shù)據(jù)挖掘技術的中藥內(nèi)服治療成人橈骨遠端骨折用藥規(guī)律分析*

陳牮閣，王平，趙洪洲，劉鳴峻，邢加輝，王為民

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381；3.天津市天津醫(yī)院中西醫(yī)結合骨傷科，天津 300211）

橈骨遠端骨折（DRF）是指發(fā)生于橈腕關節(jié)面3 cm 以內(nèi)的松質(zhì)骨骨折，在急診創(chuàng)傷骨科中尤為多見，在全身骨折中約占比17%[1]。其嚴重程度與患者骨密度和暴力強度密切相關，發(fā)病率也隨人口老齡化日益升高，受傷人群以絕經(jīng)后女性為主[2-3]。

根據(jù)其臨床特征可歸屬于中醫(yī)學“折瘍”“金鏃”等范疇，而骨折這一病名最早出自唐代王燾所著《外臺秘要》中[4]。《備急千金要方》曰：“腎應骨，骨與腎合。肝應筋，筋與肝合?！薄墩w類要·正體主治大法》曰：“若骨骱接而復脫，肝腎虛也。”骨折脫位的內(nèi)因多與肝腎虧虛有關?！吨T病源候論》中記載“腕傷重者……皆是猝然致?lián)p”，隋代已經(jīng)認識到腕部損傷的外因多為間接暴力[5]。目前成人DRF 的保守治療，多采用閉合復位聯(lián)合石膏、夾板等外固定方式；手術治療主要包括切開復位鋼板內(nèi)固定、經(jīng)皮克氏針固定、外固定架固定等[6]。近年來有研究表明，單純閉合復位外固定術后易出現(xiàn)腕部疼痛、腫脹，限制早期功能鍛煉，影響患者腕關節(jié)功能恢復[7]。薈萃分析Meta 顯示，單純應用閉合復位或切開復位治療成人DRF 的并發(fā)癥發(fā)生率相似，分別達30.9%和23.9%[8]。多項研究表明，閉合復位或切開復位術后聯(lián)合中藥內(nèi)服治療成人DRF 療效安全可靠，在加快疼痛腫脹緩解、縮短骨折臨床愈合時間、降低并發(fā)癥發(fā)生率、改善骨折后腕關節(jié)功能、提高患者生活質(zhì)量等方面優(yōu)勢明顯[9]。切開復位術后聯(lián)合中藥內(nèi)服治療在腕關節(jié)背伸、掌屈等活動度均優(yōu)于單純手術治療，體現(xiàn)出中藥內(nèi)服對于腕關節(jié)功能恢復的必要性[10]。故研究通過收集自建庫以來關于閉合復位或切開復位術后聯(lián)合中藥內(nèi)服治療成人DRF 的臨床研究，建立數(shù)據(jù)庫并分析數(shù)據(jù)，探討用藥規(guī)律，以期更好地為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 運用計算機檢索方法，檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻、Pubmed、Embase、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫中自建庫至2022 年11 月公開發(fā)表的閉合復位或切開復位術后聯(lián)合中藥內(nèi)服治療成人橈骨遠端骨折的中英文文獻。通過主題詞與自由詞相結合方式對檢索詞進行限定，中文檢索詞：“橈骨遠端骨折”“colles 骨折”“克雷氏骨折”“柯雷氏骨折”“史密斯骨折”“中藥”“方劑”。英文檢索詞：“distal radius fracture”“distal radial fracture”“colles fracture”“smith fracture”“traditional Chinese medicine”“prescription”。

1.2 文獻選擇

1.2.1 納入標準 1）符合檢索范圍。2）文獻類型為隨機對照研究的臨床文獻。3）診斷明確的成人橈骨遠端骨折。4）干預方法為先行閉合復位或切開復位術再聯(lián)合中藥內(nèi)服為主要治療方法。5）中藥處方全部組成明確。6）同一文獻中不同分期使用不同方劑者分別納入，隨證加減者只納入基礎方。7）所有中藥內(nèi)服劑型均可，例如湯劑、丸劑、顆粒劑等。8）有明確的療效判定標準，且文獻結論證明聯(lián)合中藥內(nèi)服治療有效。

1.2.2 排除標準 1）文獻結論未證明聯(lián)合中藥內(nèi)服治療有效或療效判定標準不明確。2）綜述類、經(jīng)驗總結類、基礎實驗研究及會議論文等非臨床隨機對照研究文獻。3）中藥處方組成未全部明確。4）用法為熏洗、敷貼等非內(nèi)服用法的方劑。5）文獻作者及方劑組成完全相同時僅納入1 次。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 根據(jù)《中華人民共和國藥典》（2020版）[11]和《中藥學》（第4 版）[12]的記載對該研究中涉及中藥名稱進行規(guī)范化處理，如丹皮規(guī)范為牡丹皮，川斷規(guī)范為續(xù)斷，落得打規(guī)范為積雪草，烏賊骨規(guī)范為海螵蛸，元胡規(guī)范為延胡索，地鱉蟲規(guī)范為土鱉蟲，生地規(guī)范為生地黃，山萸肉規(guī)范為山茱萸等；不同炮制方法會對中藥功效產(chǎn)生差異，應分別統(tǒng)計中藥的不同炮制品，如生地黃與熟地黃分別統(tǒng)計。數(shù)據(jù)錄入及規(guī)范由雙人獨立完成并校對，數(shù)據(jù)差異與第3 個人討論后確定。

1.4 數(shù)據(jù)分析 應用Microsoft Excel 2016 軟件錄入符合納入標準文獻中方劑的所有藥物，建立數(shù)據(jù)透視表，對所納入中藥的使用頻數(shù)及性味歸經(jīng)進行統(tǒng)計分析；應用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件進行數(shù)據(jù)挖掘，對所納入中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析；應用R 4.2.0 軟件進行組合集合可視化分析、系統(tǒng)聚類分析，繪制樹狀圖分析藥物組合的使用規(guī)律；應用Cytoscape 3.9.1 軟件對中藥進行網(wǎng)絡鏈接關系分析、核心藥物挖掘及可視化關聯(lián)網(wǎng)絡展示。

2 結果

2.1 中藥頻數(shù) 研究共檢索到中英文文獻2 037 篇，篩選出符合納入標準文獻127 篇，有效中藥方劑200 首，涉及中藥153 味，累計頻數(shù)2 097 次。其中最大頻數(shù)為139 次，最小頻數(shù)為1 次，取使用頻數(shù)超過20 次的中藥作為高頻藥物，共計得到高頻藥物27 味，以頻數(shù)降序排列見表1。

表1 中藥內(nèi)服治療成人橈骨遠端骨折高頻藥物（頻數(shù)＞20 次）Tab.1 High frequency drugs for oral administration of traditional Chinese medicine in the treatment of adult distal radius fractures(frequency＞20) 次（%）

2.2 藥物性味歸經(jīng)分析 中藥藥性包括寒、熱、溫、涼、平5 類，研究所納入中藥藥性總頻數(shù)2 097 次，各類藥性頻數(shù)及占比如下：溫性藥（1 125 次，53.65%），平性藥（533 次，25.42%），寒性藥（410 次，19.55%），熱性藥（19 次，0.91%），涼性藥（10 次，0.48%）。

中藥藥味包括辛、甘、淡、酸、苦、咸、澀7 類，由于部分中藥藥味不止1 種，故計算出總頻數(shù)3 245 次，各類藥味頻數(shù)及占比如下：甘味藥（970 次，29.89%），苦味藥（961 次，29.61%），辛味藥（948 次，29.21%），咸味藥（163 次，5.02%），酸味藥（123 次，3.79%），淡味藥（53 次，1.63%），澀味藥（27 次，0.83%）。

中藥歸經(jīng)與上同理，歸經(jīng)總頻數(shù)為5 077 次，其中超過200 次的歸經(jīng)共6 條，頻數(shù)及占比如下：肝經(jīng)（1 632 次，32.14%），脾經(jīng)（830 次，16.35%），心經(jīng)（791 次，15.58%），腎經(jīng)（726 次，14.30%），肺經(jīng)（348 次，6.85%），胃經(jīng)（255 次，5.02%）。中藥性味歸經(jīng)頻數(shù)分析可視化雷達圖。見圖1。

圖1 藥物性味歸經(jīng)頻數(shù)分析雷達圖Fig.1 Radar diagram of frequency analysis of drug property and flavor

2.3 中藥組合集合可視化分析 應用R 軟件對使用頻數(shù)＞20 次的中藥進行集合可視化分析，以探究中藥內(nèi)服治療成人DRF 的藥物組合規(guī)律。其常用中藥組合為：1）當歸、紅花、川芎、赤芍、桃仁、甘草、生地黃、延胡索（7 次）。2）續(xù)斷、骨碎補、熟地黃、菟絲子（5 次）。3）紅花、續(xù)斷、赤芍、骨碎補、生地黃、土鱉蟲、沒藥、乳香、自然銅、白芍（4 次）。4）當歸、紅花、川芎、赤芍、土鱉蟲、沒藥、乳香、三七、陳皮、蘇木（4 次）。5）當歸、紅花、川芎、赤芍、桃仁、甘草、生地黃、丹參（4 次）。藥物組合集合可視化分析。見圖2。

圖2 中藥內(nèi)服治療成人橈骨遠端骨折藥物組合集合可視化分析Fig.2 Visual analysis of drug combination set of traditional Chinese medicine in the treatment of adult distal radius fracture

2.4 藥物關聯(lián)規(guī)則分析 應用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件，基于Apriori 算法分析藥物間關聯(lián)規(guī)則，探究對藥、角藥應用規(guī)律，設置置信度≥85%，支持度≥20%，最大前項數(shù)為2，得到關聯(lián)規(guī)則19 項。其中二項關聯(lián)規(guī)則5 項，涉及中藥8 味，高置信度規(guī)則有“乳香→沒藥”“川芎→當歸”等；三項關聯(lián)規(guī)則14 項，涉及中藥12 味，高置信度規(guī)則有“川芎-紅花→當歸”“甘草-紅花→當歸”“甘草-川芎→當歸”“桃仁-甘草→當歸”等。關聯(lián)規(guī)則按置信度降序排列，見表2，3。運用R 軟件繪制支持度與置信度關系散點圖，可以發(fā)現(xiàn)藥物關聯(lián)規(guī)則在置信度上的分布比較均勻。見圖3。

圖3 中藥內(nèi)服治療成人橈骨遠端骨折支持度與置信度關系散點圖Fig.3 Scatter plot of the relationship between support and confidence in the treatment of adult distal radius fractures with oral administration of traditional Chinese medicine

表2 藥物二項關聯(lián)規(guī)則Tab.2 Drug binomial association rules

表3 藥物三項關聯(lián)規(guī)則Tab.3 Drug three association rules

2.5 高頻藥物聚類分析 聚類分析可以將數(shù)據(jù)按照其內(nèi)在規(guī)律分為若干類，從而減少主觀判斷帶來的誤差，更加客觀地分析數(shù)據(jù)結果[13]。應用R 軟件對高頻藥物（頻數(shù)＞20 次）進行聚類分析，繪制聚類分析樹狀圖，結果見圖4。結合中醫(yī)理論，經(jīng)分析認為分為4 個聚類組合較為合理，見表4。

圖4 高頻藥物聚類分析樹狀圖（頻數(shù)＞20 次）Fig.4 High frequency drug cluster analysis pedigree(frequency＞20)

表4 高頻藥物聚類分析（頻數(shù)＞20 次）Tab.4 High frequency drug cluster analysis(frequency＞20)

2.6 網(wǎng)絡鏈接關系分析及核心藥物挖掘 應用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件進行數(shù)據(jù)挖掘，將所得藥物鏈接關系導入Cytoscape 3.9.1 軟件中，進行網(wǎng)絡拓撲分析，選取度值（Degree）≥23 的網(wǎng)絡節(jié)點進行可視化結果展示[14-15]。其節(jié)點的顏色深淺和大小反映該節(jié)點的度值，度值越大則節(jié)點顏色越深、面積越大；邊的透明度和寬度反映兩節(jié)點間鏈接數(shù)，鏈接數(shù)越大則邊的透明度越低、寬度越寬。通過對度值和鏈接數(shù)綜合分析可得，中藥內(nèi)服治療成人DRF 的核心藥物為當歸、紅花、川芎、續(xù)斷、骨碎補、赤芍。見圖5。

圖5 藥物組合網(wǎng)絡分析（degree≥23）Fig.5 Drug combination network analysis(degree≥23)

2.7 骨折分期及用藥規(guī)律 共有49 篇文獻報道了DRF 分期論治，提及125 個分期處方，其中早期（49 篇，39.20%），中期（27 篇，21.60%），晚期（49 篇，39.20%）。治療用藥因分期而異，見表5。

表5 中藥內(nèi)服治療成人橈骨遠端骨折分期用藥分析Tab.5 Analysis of staging medication of Chinese medicine in the treatment of adult distal radius fractures 次

3 討論

中醫(yī)典籍中關于DRF 病因及治療的記載較多，清代吳謙所著《醫(yī)宗金鑒·正骨心法要旨》中記載腕部損傷由“墜馬車，手掌著地”引起，并根據(jù)骨折致傷原因及骨折形態(tài)制定相應的治療方法，歸納出“摸、接、端、提、推、拿、按、摩”正骨八法，同時配合中藥內(nèi)服外敷療效更佳[16]。清代陳士鐸所著《辨證錄》中記載“內(nèi)治之法，必須以活血化瘀為先，血不活則瘀不能祛，瘀不去則骨不接也?！逼錇楣钦墼缙谥我曰钛?、消腫止痛提供理論依據(jù)，中后期則以補肝腎、強筋骨為主，為形成骨折的3 期辨證論治提供堅實的理論基礎。

該研究分析中藥內(nèi)服治療成人DRF 的藥物使用規(guī)律，共納入方劑200 首，涉及中藥153 味，其中使用頻數(shù)＞20 的高頻藥物27 味，以活血化瘀、補虛藥為主。納入的153 味中藥主要歸肝、脾、心、腎經(jīng)。《素問·五臟生成篇》曰：“諸筋者，皆屬于節(jié)?！薄端貑枴り庩枒蟠笳摗吩唬骸案紊??！薄端貑枴ち?jié)藏象論》曰：“肝者，罷極之本，魂之居也，其華在爪，其充在筋，以生氣血，此為陽中之少陽，通于春氣。”皆說明了肝之精氣對筋骨的充養(yǎng)作用[17]。明代李梴所著《醫(yī)學入門》云：“凡損傷，專主血論。肝主血，不問何經(jīng)所傷，惡血必歸于肝，流于脅，郁于腹而作脹痛。實者下之，虛者調(diào)之?！薄犊煞家?guī)》云：“凡損傷之癥，乃有形器物所傷，為筋骨受病，當從血論。蓋血得熱則其害甚速，須先伐肝火，清運火，砭患處，和經(jīng)絡，則瘀血不致泛注，肌肉不致遍潰?！倍闹餮}，奉心化赤而為血，涼血即是清心，清心可療血熱，而血是充養(yǎng)骨骼的重要物質(zhì)，說明了肝調(diào)節(jié)血量和藏血以及心主血脈的生理功能對于骨折愈合的重要作用?！秱茀R纂》云：“脾氣得補，則肉傷者自愈……瘡口易合?！薄端貑枴の宀厣善罚骸捌⒅先庖病I之合骨也，其榮在發(fā)也，其主脾也?！逼湔f明了調(diào)和脾腎對于骨折愈合、局部肌肉損傷的恢復具有重要意義。

納入中藥的性味特點也印證了上述觀點，藥味以甘、苦、辛為主。甘能補虛，入脾以充肌肉，促進骨折周圍組織生肌愈合；辛能通能行，破舊血而生新血；苦能降能泄，假陽明谷道以下瘀血?？嘈料嗯?，一升一降，一陰一陽，寄開于泄，寓通于降，辛能行血散瘀，苦能降瀉火熱，使熱清而瘀散[18]。所納中藥的藥性以溫為主，由于骨折后患者多虛多瘀，虛則宜溫補，宜配溫藥以助化瘀，同時配伍平性及寒性藥物，相輔相成、去性存用，以達到兼顧寒熱之用[19]。

方劑理論是在漫長的臨床實踐中不斷完善的，通過合理配伍所成的對藥，絕不是簡單的功效機械疊加，而是“主次分明、兼顧全面、揚長避短、療效確切”的促進方中諸藥功用更好地發(fā)揮[20]。角藥與對藥相似，是3 味藥的系統(tǒng)配伍與聯(lián)合使用，角藥介于中藥與方劑之間，可獨立成方，又可成為方劑中的核心組成，起到關鍵作用[21]。以中醫(yī)理論及辨證論治為前提，根據(jù)中藥性味歸經(jīng)、七情和合等原則，對納入中藥進行關聯(lián)性分析[22]，在置信度≥85%，支持度≥20%，最大前項數(shù)為2 前提下得到關聯(lián)規(guī)則19 項。其中對藥主要有活血化瘀（乳香-沒藥），補血活血（川芎-當歸），續(xù)筋接骨（自然銅-骨碎補、骨碎補-續(xù)斷）之功；角藥主要有補血活血（川芎-紅花-當歸），活血通經(jīng)（甘草-赤芍-當歸），續(xù)筋接骨（自然銅-骨碎補-續(xù)斷），活血化瘀（沒藥-當歸-乳香）之功。綜合骨折分期用藥結果，早期局部腫脹明顯，宜活血祛瘀、消腫止痛，用藥以當歸、紅花、川芎、桃仁等為主；中期瘀阻腫脹漸消，宜和營生新、續(xù)筋接骨，用藥以骨碎補、續(xù)斷等為主；后期瘀血腫脹已消，氣血不足，宜補氣和血、益腎健骨，用藥以熟地黃、骨碎補、續(xù)斷、當歸、黃芪等為主。綜上，中藥內(nèi)服治療成人DRF 以補血、活血、化瘀、續(xù)筋接骨4 法相互配合，與骨折后患者多虛多瘀的病理特點相合。

組合集合可視化分析及聚類分析表明，中藥內(nèi)服治療成人DRF 多用活血祛瘀、消腫止痛的藥物組合，同時兼有補腎強骨、行氣補血、利關節(jié)的藥物組合，藥物間的靈活配伍可最大程度地發(fā)揮藥物協(xié)同作用。如藥組C3，恰如桃紅四物湯化裁而成，通過客觀化聚類分析，可減少主觀判斷帶來的誤差，但其結果與臨床經(jīng)驗不謀而合。

通過Cytoscape 3.9.1 軟件進行網(wǎng)絡拓撲分析，得到中藥內(nèi)服治療成人DRF 的核心藥物為當歸、紅花、川芎、續(xù)斷、骨碎補、赤芍，有活血止痛、補肝腎、強筋骨之功?，F(xiàn)代藥理學研究表明，當歸有效成分可抑制炎癥因子產(chǎn)生及神經(jīng)痛覺傳導，具有促進造血細胞分化、抗氧化等作用[23-24]；紅花有效成分可調(diào)節(jié)血小板衍化因子、5-羥色胺、凝血酶原等，與川芎揮發(fā)油藥理學研究結果相似，均可起到擴張血管、改善微循環(huán)的作用[25-26]；赤芍有效成分具有延長凝血酶原時間和改善血小板功能的作用[27]；續(xù)斷有效成分可促進成骨細胞增殖與分化，上調(diào)血清中磷、鈣、堿性磷酸酶的含量，進而促進骨骼修復和保護骨骼[28]，骨碎補有效成分可促進骨折部位血管再生，軟骨細胞增殖分化，間充質(zhì)細胞分化與募集，最終促進骨痂改建與形成及骨折愈合[29]。何丕龍等[30]研究表明閉合復位外固定術后聯(lián)合桃紅四物湯治療DRF，可改善患者骨代謝和鈣磷代謝，進而促進骨折愈合。王春勇等[31]研究發(fā)現(xiàn)切開復位內(nèi)固定術后聯(lián)合活血化瘀方對于老年骨質(zhì)疏松性DRF 患者，可起到減輕炎癥反應，改善腕關節(jié)功能，提高臨床療效的作用。

該研究從統(tǒng)計學角度出發(fā)，運用中藥頻數(shù)性味歸經(jīng)分析、關聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析、網(wǎng)絡鏈接分析等方法對中藥內(nèi)服治療成人DRF 的用藥規(guī)律進行數(shù)據(jù)挖掘，獲得了總體宏觀用藥規(guī)律以及核心藥物組成。研究結果表明，其用藥歸經(jīng)以肝、脾、心、腎經(jīng)為主，甘、苦、辛并用，藥性以溫性藥居多，以補血、活血、化瘀、續(xù)筋接骨為主要法則，核心藥物組成與現(xiàn)代藥理學研究結果相得益彰。該研究將現(xiàn)代統(tǒng)計學方法與中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論充分結合，便于深入挖掘發(fā)現(xiàn)中藥配伍間潛在共性及方劑組方規(guī)律，但此類研究仍需在科學實驗中不斷豐富，在臨床實踐中不斷印證，以期對中醫(yī)藥現(xiàn)代化有所裨益。