近5 年中醫(yī)藥治療肩周炎臨床研究結(jié)局指標(biāo)的現(xiàn)狀分析*

毛澤芳，王海騰，3，王曉宇，范順，王乙焜，吳秋君，張海寧，王金貴，3

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；3.國家中醫(yī)藥管理局推拿手法生物效應(yīng)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，天津 300381）

肩關(guān)節(jié)周圍炎（簡(jiǎn)稱肩周炎）是一種以肩痛、肩關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙為主要特征的筋傷，好發(fā)于40～70 歲的中老年人，發(fā)病率為2%～5%[1]。其病理表現(xiàn)主要是肩關(guān)節(jié)囊及其周圍韌帶、肌腱的慢性非特異性炎癥，關(guān)節(jié)囊與周圍組織發(fā)生黏連。多為慢性發(fā)病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不明晰。目前西醫(yī)治療手段主要為局部痛點(diǎn)封閉、非甾體類抗炎藥等。肩周炎屬于中醫(yī)“肩凝癥”的范疇，一般認(rèn)為肝腎虧損、氣血虧虛、筋肉失于濡養(yǎng)為基礎(chǔ)，加之外傷、外邪侵襲最終導(dǎo)致該病[2]。

中醫(yī)藥治療肩周炎主要以手法、藥物、針灸及功能鍛煉等為主，近年來開展了多項(xiàng)關(guān)于中醫(yī)藥療法治療肩周炎的臨床研究隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），以此來表明中醫(yī)藥療法對(duì)于肩周炎治療的實(shí)際臨床療效以及安全性。目前同類臨床研究結(jié)局指標(biāo)仍存在著不規(guī)范等問題，對(duì)于高質(zhì)量臨床研究證據(jù)以及循證建設(shè)有相應(yīng)影響[3]，故通過研究近5 年中醫(yī)藥治療肩周炎的RCT 中結(jié)局指標(biāo)的應(yīng)用情況，分析存在的問題并提出相關(guān)建議，以期為該領(lǐng)域建立能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥辨證論治效果的證候療效特色結(jié)局指標(biāo)集提供基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型為符合肩周炎診斷的患者。2）干預(yù)措施為任何中醫(yī)藥療法，包括中藥、中成藥等，單用或聯(lián)合西醫(yī)治療也納入該項(xiàng)研究，對(duì)照組干預(yù)措施不予限定。3）治療組病例數(shù)≥40 例，納入研究報(bào)告中的所有結(jié)局指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）肩周炎合并有其他疾病的患者。2）綜述類文獻(xiàn)。3）中文文獻(xiàn)中非核心、非近5 年文獻(xiàn)。4）其他不相關(guān)文獻(xiàn)。5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed 和Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，檢索中醫(yī)藥治療肩周炎的RCT 文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為建庫至今。中英文數(shù)據(jù)庫均采用題名或關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。（以中國知網(wǎng)為例進(jìn)行檢索：（SU=“肩周炎”O(jiān)R SU=“漏肩風(fēng)”O(jiān)R SU=“凍結(jié)肩”O(jiān)R SU=“肩凝癥”O(jiān)R SU=“肩痹”）AND（SU=“中醫(yī)藥”O(jiān)R SU=“針”O(jiān)R SU=“灸”O(jiān)R SU=“推拿OR SU=“手法”O(jiān)R SU=“正骨”O(jiān)R SU=“整脊“OR SU=“湯”O(jiān)R SU=“中藥”O(jiān)R SU=“草藥”O(jiān)R SU=“中成藥”O(jiān)R SU=“方”O(jiān)R SU=“拔罐”O(jiān)R SU=“外敷”O(jiān)R SU=“法”O(jiān)R SU=“刮痧”O(jiān)R SU=“刮痧”O(jiān)R SU=“導(dǎo)引”O(jiān)R SU=“八段錦”O(jiān)R SU=“穴位貼敷”O(jiān)R SU=“外治”O(jiān)R SU=“中醫(yī)療法”O(jiān)R SU=“按摩”O(jiān)R SU=“中西醫(yī)”O(jiān)R SU=“注射液”O(jiān)R SU=“劑”O(jiān)R SU=“片”O(jiān)R SU=“丸”O(jiān)R SU=“散”）AND（SU=“療效”O(jiān)R SU=“觀察”O(jiān)R SU=“結(jié)局”O(jiān)R SU=“結(jié)果”O(jiān)R SU=“研究”）AND FT=“隨機(jī)”。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 通過Noteexpress 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選與提取，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，初篩通過閱讀題目和摘要剔除不相關(guān)文獻(xiàn)和非RCT、非核心、非近5 年文獻(xiàn)，對(duì)可能納入的文獻(xiàn)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入具有代表性的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

資料提取內(nèi)容包括：1）基本信息，包括題目、第一作者及發(fā)表年份、發(fā)表期刊等。2）納入文獻(xiàn)所采用的干預(yù)措施、治療時(shí)間等。3）納入文獻(xiàn)所采用的所有結(jié)局指標(biāo)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)采用Cochrane 工作組研發(fā)的ROB 評(píng)價(jià)表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)每一個(gè)研究的隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性以及選擇性報(bào)告幾個(gè)方面進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用定性分析的方法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析，主要內(nèi)容包括：1）干預(yù)措施的應(yīng)用情況。2）對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分類，并分析不同指標(biāo)的應(yīng)用頻次等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)7 225 篇，經(jīng)逐層篩選，最終篩選出108 篇文獻(xiàn)納入研究，其中包括1 篇英文文獻(xiàn)。相關(guān)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Article screening process

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 共納入隨機(jī)對(duì)照臨床研究108 篇，根據(jù)ROB 工具的7 個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果如下：1）隨機(jī)分配方法：6 篇被評(píng)價(jià)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（按照入院就診順序分組）；71 篇為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組）。2）分配隱藏：108 篇偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。3）對(duì)患者/試驗(yàn)人員實(shí)施盲法：2 篇對(duì)試驗(yàn)人員設(shè)盲，且不太容易破盲被評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。4）對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法：3 篇對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者設(shè)盲被評(píng)價(jià)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，105 篇為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。5）數(shù)據(jù)完整性：108 篇未報(bào)告不完整數(shù)據(jù)被評(píng)價(jià)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。6）選擇性報(bào)告：3 篇偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定；1 篇無具體療程被評(píng)價(jià)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；104 篇包含了所有期望的結(jié)果被評(píng)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。7）其他偏倚：108 篇未表明其他偏倚，被評(píng)價(jià)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。采用RevMan5．4．1 軟件對(duì)納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果百分比進(jìn)行展示，見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占比例Fig.2 Percentage of projects of included articles that produced a risk of bias

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 結(jié)局指標(biāo)分類 一共納入的108 篇RCTs 所采取的預(yù)措施多采取聯(lián)合方法，其中口服中藥湯劑聯(lián)合其他方法的有16 項(xiàng)；針刺聯(lián)合其他手法的有30 項(xiàng)；灸法聯(lián)合其他方法的有15 項(xiàng)；拔罐聯(lián)合其他方法的有3 項(xiàng)；刮痧聯(lián)合其他方法的有4 項(xiàng)；推拿按摩、關(guān)節(jié)松動(dòng)術(shù)等手法聯(lián)合其他方法的有41 項(xiàng)；膏藥貼敷聯(lián)合其他方法的有8 項(xiàng)；中藥熏蒸聯(lián)合其他方法的有4 項(xiàng)；藥包熱敷聯(lián)合其他方法的有3 項(xiàng)；穴位注射聯(lián)合其他方法的有10 項(xiàng)。108 篇報(bào)告了肩周炎證型的共有37 項(xiàng)，其中寒濕型的有24 項(xiàng)；痰濕阻滯的有1 項(xiàng)；瘀滯型的有11 項(xiàng)；氣血虧虛型的有1 項(xiàng)。納入的108 項(xiàng)研究共采用了47 種結(jié)局指標(biāo)，將上述結(jié)局指標(biāo)按照功能屬性主要分為6 類，見圖3。

圖3 指標(biāo)域Fig.3 Outcomes domains

2.3.2 結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)點(diǎn) 納入的研究具體測(cè)量時(shí)點(diǎn)差異較大，多數(shù)是在治療前及治療結(jié)束后即測(cè)量，其中以14 d 以及28 d 為主要測(cè)量時(shí)點(diǎn)，具體測(cè)量時(shí)點(diǎn)見表1。

表1 具體測(cè)量時(shí)點(diǎn)及報(bào)告頻次Tab.1 Specific measurement time points and frequency of reporting

2.3.3 結(jié)局指標(biāo) 使用的具體項(xiàng)目及報(bào)告頻次，見表1。

研究臨床結(jié)局指標(biāo)中應(yīng)用率較高的5 個(gè)依次為總有效率86 項(xiàng)（79.62%），肩關(guān)節(jié)疼痛程度96 項(xiàng)（88.89%），肩關(guān)節(jié)功能81 項(xiàng)（75.00%）以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)30 項(xiàng)（27.78%），具體應(yīng)用頻次見表2。

表2 各次要結(jié)局指標(biāo)分類應(yīng)用頻數(shù)Tab.2 Frequency of application of each secondary outcomes by category

2.4 測(cè)量工具

2.4.1 總有效率測(cè)量工具 納入研究采取總有效率作為結(jié)局指標(biāo)，其參考標(biāo)準(zhǔn)涉及10 余種，最常見的是依據(jù)《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其次是《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，未明確參考標(biāo)準(zhǔn)的有8 項(xiàng)，以《康復(fù)醫(yī)學(xué)》中標(biāo)準(zhǔn)為測(cè)量工具的有2 項(xiàng)，其余標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告皆只有1 項(xiàng)。具體應(yīng)用頻次見表3。

表3 療效測(cè)量工具應(yīng)用頻數(shù)Tab.3 Frequency of application of efficacy measurement tools

2.4.2 主要癥狀體征測(cè)量工具 納入研究的癥狀體征以肩關(guān)節(jié)的疼痛、肩關(guān)節(jié)功能、日常生活能力、怕冷程度以及肌力作為結(jié)局指標(biāo)，其中疼痛評(píng)價(jià)應(yīng)用頻數(shù)較多的為VAS 評(píng)分63 項(xiàng)（58.33%）以及SFMPQ 評(píng)分26 項(xiàng)（24.07%），肩關(guān)節(jié)功能應(yīng)用頻次較多的為Constant 評(píng)分45 項(xiàng)（41.67%），肩關(guān)節(jié)功能ROM 評(píng)分13 項(xiàng)（12.04%），日常生活活動(dòng)能力評(píng)價(jià)應(yīng)用頻次較多的為ADL 量表12 項(xiàng)（11.11%），具體應(yīng)用頻次及報(bào)告率見表4。

表4 癥狀體征測(cè)量工具應(yīng)用頻數(shù)Tab.4 Frequency of application of symptom and sign measurement tools

2.4.3 其余指標(biāo)測(cè)量工具 納入研究的其他指標(biāo)應(yīng)用率較高的為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)30 項(xiàng)（27.78%）以及安全性評(píng)價(jià)13 項(xiàng)（12.04%）。

3 討論

3.1 結(jié)局指標(biāo)應(yīng)用問題

3.1.1 主次結(jié)局指標(biāo)不明 在臨床研究中，主要結(jié)局指標(biāo)是根據(jù)干預(yù)措施的主要效果來確定的，其選擇有助于樣本量的估計(jì)，區(qū)分主次結(jié)局指標(biāo)能夠提高臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)測(cè)量的質(zhì)量[4]。納入的108 篇文獻(xiàn)中對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)未明確指出，存在主次結(jié)局指標(biāo)區(qū)分不明的問題。因此在中醫(yī)藥治療肩周炎的臨床研究中，應(yīng)將臨床研究的一個(gè)結(jié)局設(shè)定為主要結(jié)局以反映主要研究問題并以此來確定樣本量以及研究實(shí)施的方向[5]，同時(shí)輔助設(shè)立次要指標(biāo)以提高研究質(zhì)量。

3.1.2 結(jié)局指標(biāo)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)多樣化 納入研究共采用47 個(gè)結(jié)局指標(biāo)，其中應(yīng)用頻數(shù)較高的為總有效率、肩關(guān)節(jié)疼痛程度、肩關(guān)節(jié)功能等，每1 項(xiàng)指標(biāo)所涉及的測(cè)量工具及標(biāo)準(zhǔn)少則1 種（復(fù)發(fā)率），多則16 種（肩關(guān)節(jié)功能評(píng)分），差異較大，具體見表4。在臨床研究中，同一種結(jié)局指標(biāo)采用了不同的測(cè)量工具，或者選取了不同的結(jié)局指標(biāo)，都會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的一致性、有效性產(chǎn)生影響。因此在選擇測(cè)量工具時(shí)，應(yīng)評(píng)估測(cè)量工具特性，結(jié)合研究目的以及結(jié)局指標(biāo)測(cè)量工具的研究質(zhì)量等多方面綜合考慮，篩選出合理、可行、科學(xué)的結(jié)局測(cè)量工具[6]。

3.1.3 測(cè)量時(shí)點(diǎn)差異性大 納入研究測(cè)量時(shí)點(diǎn)差異性大。這對(duì)臨床研究的療效判定會(huì)產(chǎn)生一定影響。臨床可加強(qiáng)對(duì)中醫(yī)藥治療的量效關(guān)系研究，選擇更為適宜的隨訪時(shí)間及具體測(cè)量時(shí)點(diǎn)。

3.1.4 結(jié)局指標(biāo)數(shù)量及組合選擇異質(zhì)性大 研究納入的108 篇RCTs 納入研究共采用47 個(gè)結(jié)局指標(biāo)，共應(yīng)用395 次，最少使用1 個(gè)指標(biāo)，最多使用9 個(gè)指標(biāo)，其中單個(gè)指標(biāo)應(yīng)用的有3 項(xiàng)；兩個(gè)指標(biāo)應(yīng)用的有15 項(xiàng)；3 個(gè)指標(biāo)同時(shí)應(yīng)用的有39 項(xiàng)；4 個(gè)指標(biāo)及以上指標(biāo)同時(shí)應(yīng)用的有51 項(xiàng)。

3.1.5 選用結(jié)局指標(biāo)缺乏中醫(yī)特色 辨證求因、審因論治是中醫(yī)藥治療的一大特色。而在納入的RCTs 中關(guān)于肩周炎證型的報(bào)告率僅有34.26%，且證型名稱不統(tǒng)一，納入標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，這使得在臨床結(jié)局指標(biāo)選擇應(yīng)用時(shí)缺乏一定的中醫(yī)特色。在選擇中醫(yī)證候這一結(jié)局指標(biāo)時(shí)，采取中醫(yī)證候積分作為測(cè)量工具的僅有7 項(xiàng)，這對(duì)以辨證論治為基礎(chǔ)的中醫(yī)藥治療肩周炎的療效判斷存在一定的不合理性。

3.1.6 安全性評(píng)估以及經(jīng)濟(jì)評(píng)估不足 安全性評(píng)價(jià)和經(jīng)濟(jì)評(píng)估都是全面評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療不可或缺的部分，在臨床研究中，合格的安全性評(píng)估應(yīng)報(bào)告具體方法、選擇依據(jù)、參考資料以及所有不良事件的細(xì)節(jié)[7]。經(jīng)濟(jì)效益的合理評(píng)估可以使不同參與者獲得醫(yī)療資源使用和最佳健康收益之間的平衡。主要有4 種方法[8]，而在該研究中，安全性評(píng)估的報(bào)告率僅有12.04%，且僅涉及不良反應(yīng)事件，未曾提到并發(fā)癥因素影響。經(jīng)濟(jì)評(píng)估則未曾涉及。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，發(fā)現(xiàn)在臨床研究中，中醫(yī)藥對(duì)肩周炎的治療有著重要的作用，但在療效評(píng)定時(shí)，結(jié)局指標(biāo)選擇的多樣化會(huì)影響研究結(jié)果的應(yīng)用價(jià)值，應(yīng)當(dāng)構(gòu)建必須報(bào)告的、統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)化的以及體現(xiàn)辨證論治干預(yù)效果的證候療效特色結(jié)局指標(biāo)集[3]。在開展該領(lǐng)域的研究設(shè)計(jì)前，應(yīng)對(duì)疾病的研究現(xiàn)狀進(jìn)行整理和總結(jié)，提前擬定規(guī)范化的、客觀化的中醫(yī)證候精細(xì)化診斷標(biāo)準(zhǔn)，在主要證候診斷的基礎(chǔ)上，充分考慮患者兼夾證及變證，并對(duì)證候的輕重程度進(jìn)行量化分級(jí)，在設(shè)計(jì)過程中充分實(shí)施盲法，加強(qiáng)研究的方法學(xué)質(zhì)量，設(shè)計(jì)更加具有中醫(yī)特色的實(shí)用性RCT[9]。在中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)體系中，應(yīng)在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，根據(jù)研究?jī)?nèi)容、干預(yù)措施的多樣性和多維性合理選擇主次結(jié)局指標(biāo)，注重中醫(yī)證候指標(biāo)的應(yīng)用，包括各種量表積分、證候表現(xiàn)等。此外，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)客觀指標(biāo)的應(yīng)用，盡量避免具有主觀性的指標(biāo)應(yīng)用頻率。并且隨著醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步，治療方法越來越多樣化，患者對(duì)所接受的治療參與度也越來越廣，基于患者視角的人文結(jié)局評(píng)估量表日益成為臨床試驗(yàn)、臨床實(shí)踐改進(jìn)策略和醫(yī)療服務(wù)研究與評(píng)估的重要輔助工具[10]，選用結(jié)局指標(biāo)時(shí)，也可適當(dāng)增加其作為次要甚至主要結(jié)局指標(biāo)，以便完善相應(yīng)的評(píng)價(jià)方法，提高中醫(yī)藥臨床研究的研究效率[11]。