小細胞肺癌的臨床用藥方案現狀及潛在靶點藥物治療方案新進展Δ

章歡琪 ，林 旭 ，沈姝穎 ，李楊玲 （1.浙江大學藥學院/臨床藥學研究中心，杭州 10006；.浙江大學醫學院附屬第一醫院胸外科，杭州 10006；.浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院臨床藥理研究室/浙江省臨床腫瘤藥理與毒理學研究重點實驗室，杭州 10006）

肺癌是全球發病率和病死率均排名首位的惡性腫瘤[1]。依照組織病理學特征可將肺癌分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），其中SCLC 約占肺癌的15%[2]。SCLC 惡性程度高，異質性和侵襲性均較強，且容易發生淋巴結轉移。多數SCLC患者確診時已處于廣泛期，且常伴有內分泌異常，病情發展迅速，轉移部位以腦、肝、腎上腺、骨和骨髓較為常見[3]。SCLC治療藥物主要包括以鉑類藥物為代表的化療藥和以靶向程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫藥物，涉及眾多具有潛在發展前景的治療靶點。長期以來，SCLC 的藥物治療方案始終以包含非特異性DNA 損傷劑的化療方案為基礎，但該方案的毒副作用較大。近年來，新型免疫藥物和細胞毒性藥物的出現在一定程度上提高了SCLC 患者的生存率，基于新靶點的藥物研發為SCLC患者的臨床治療提供了新選擇，為復發/難治型SCLC患者帶來了治療希望。本文就SCLC臨床用藥方案的現狀及潛在靶點藥物治療方案的新進展進行綜述，旨在為SCLC 的藥物治療管理和新治療靶點的選擇提供參考。

1 臨床用藥方案現狀

依托泊苷聯合順鉑或卡鉑是廣泛期SCLC（extensive stage SCLC，ES-SCLC）標準一線治療的基礎，可使患者的總緩解率達到60%～80%，但存在易耐藥、易復發的問題[4]。隨著免疫治療的發展，免疫治療聯合化療被證實可改善ES-SCLC患者的總生存期，其中PD-L1抑制劑阿替利珠單抗、度伐利尤單抗和阿得貝利單抗聯合化療方案先后被美國FDA批準作為ES-SCLC患者的首選治療方案，其可改善患者病情，且安全可控[5—7]。此外，國產程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑斯魯利單抗聯合化療方案已在我國獲批用于ESSCLC 的一線治療[8]。由此可見，免疫療法已成為ESSCLC 一線治療的重要選擇，其作用靶點主要集中在DNA、拓撲異構酶Ⅱ和免疫檢查點分子PD-1/PD-L1。

綜合國內外權威肺癌診療相關指南，SCLC 的二線治療方案除傳統化療藥物[如拓撲替康（topotecan）、多西他賽、口服型依托泊苷、吉西他濱、伊立替康、紫杉醇、長春瑞濱等]外，近年還新增了蘆比替定（lurbinectedin）[9—12]。SCLC的三線治療藥物包括小分子酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼等[13—14]。SCLC 二、三線治療方案藥物的作用靶點主要集中在DNA、RNA、微管蛋白和血管內皮生長因子受體等。

SCLC 一、二、三線治療藥物的臨床研究現狀見表1。

2 潛在靶點藥物治療方案新進展

受SCLC 一線化療方案的啟發，學者們深入探索了DNA 損傷應答（DNA-damage response，DDR）通路抑制劑對腫瘤細胞生長的影響[15]。研究發現，DDR通路抑制劑包括針對極光激酶A（aurora kinase A，AAK）、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]、共濟失調毛細血管擴張突變因子Rad3相關激酶（ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR）、WEE1、細胞周期檢測點激酶1/2（checkpoint kinase 1/2，CHK1/2）、共濟失調毛細血管擴張突變基因（ataxia telangiectasiamutated gene，ATM）等的抑制劑，其不但可作為傳統放化療增敏的突破口，而且可有效提升免疫治療的效果[16—18]。除此之外，抗神經節苷脂、抗Notch信號轉導等與免疫通路相關的治療方案也正在進行臨床試驗。目前，正在進行的SCLC潛在靶點藥物治療方案的臨床試驗見表2。

表2 正在進行的SCLC潛在靶點藥物治療方案的臨床試驗

2.1 以AAK為靶點的潛在藥物治療方案

AAK是一種轉錄因子，可與骨髓細胞瘤病毒癌基因（cellular-myelocytomatosis viral oncogene，c-MYC）結合，通過調節細胞周期來影響細胞的凋亡行為[19]。研究指出，以AAK抑制劑破壞AAK和c-MYC復合物可誘導細胞凋亡，該抑制劑可能是一種有吸引力的潛在治療策略；同時，c-MYC 在18%～31%的SCLC 標本中呈高表達，其表達量會在一定程度上正向影響AAK 抑制劑的療效[20]。阿立塞替是一種可供口服的AAK 抑制劑，在SCLC 的治療中有一定的安全性，其嚴重不良反應多涉及血液系統，以中性粒細胞減少、白細胞減少和貧血較為常見[21]。目前，以阿立塞替聯合紫杉醇為SCLC 二線治療方案的Ⅱ期試驗（試驗編號NCT02038647）已經結束，結果顯示，該方案可有效延長既往接受過一線化療SCLC患者的PFS。

2.2 以ATR為靶點的潛在藥物治療方案

ATR是S期復制檢查點的調節蛋白，ATR抑制劑可通過阻滯細胞周期來發揮對腫瘤細胞的殺傷作用[22]。Ⅱ期臨床試驗（試驗編號NCT02487095）評價顯示，ATR抑制劑berzosertib聯合拓撲異構酶Ⅰ抑制劑拓撲替康可在既往接受過一線化療的SCLC患者體內發揮抗腫瘤活性，且具有較好的耐受性；Ⅰ期臨床試驗（試驗編號NCT02595931）評價顯示，berzosertib聯合伊立替康用于治療腫瘤不可切除SCLC患者的安全性可控。

2.3 以PARP為靶點的潛在藥物治療方案

PARP 可參與DNA 的損傷修復，在SCLC 組織中的表達水平較高。盡管尚未獲得上市批準，烷化劑替莫唑胺在治療復發型SCLC 方面表現出色，尤其對腦轉移患者的療效更為顯著；同時，聯用PARP抑制劑還可改善替莫唑胺的耐藥情況[23]。 臨床試驗（試驗編號NCT01638546）也發現，替莫唑胺聯合PARP抑制劑維利帕尼可有效提高復發/難治型SCLC患者的ORR，并可通過檢測Schlafen家族成員11蛋白的表達來評價PARP抑制劑的療效[24]。另外，PARP抑制劑還可顯著增加SCLC細胞表面PD-L1蛋白的表達水平，促進腫瘤浸潤T淋巴細胞的增殖，進而達到與抗PD-L1 治療相輔相成的效果，表現出聯合治療SCLC的潛力[25]。

2.4 以WEE1為靶點的潛在藥物治療方案

WEE1 是一種重要的蛋白激酶，能抑制周期蛋白的磷酸化。在SCLC 群體中，WEE1 的表達水平顯著高于正常人和NSCLC 患者，差異倍數分別為4.23 和1.66[26]。雖然相應抑制劑的Ⅱ期臨床試驗沒有明確患者的ORR，但不能否認WEE1 仍然是SCLC 治療中重要的潛在靶點，在治療復發/難治型SCLC方面具有巨大的潛力[27]。

2.5 以周期相關激酶為靶點的潛在藥物治療方案

CHK1和CHK2分別是ATR和ATM的下游靶點，在SCLC 細胞中表現出較高的表達水平，應用其抑制劑可能會造成DNA 損傷增加，進而誘導腫瘤細胞的老化和凋亡。然而，由于CHK1/2抑制劑的選擇能力較差，加之脫靶相關嚴重不良反應最終導致了臨床試驗的結束[28]。2021年，CDK4/6抑制劑曲拉西利被美國FDA批準用于ES-SCLC 患者的臨床治療，其與EP 的聯合方案能有效減少化療所致的骨髓抑制，提高患者的生存質量[29]。

2.6 以DLL3為靶點的潛在藥物治療方案

DLL3是Notch受體配體家族成員之一，能有效抑制Notch激活，是SCLC治療藥物研發的另一個重要靶點。研究發現，DLL3在約80%的SCLC標本中均有表達，而在正常成人組織中的表達率較低[30]。AMG757 是針對DLL3 和CD3 的雙特異性抗體，在臨床前研究工作中表現出較好的安全性和干預效果，目前正在積極推進Ⅰ期試驗（試驗編號NCT03319940），以期為既往接受過一線化療的SCLC患者提供新的治療選擇[31]。

2.7 以神經節苷脂為靶點的潛在藥物治療方案

大多數SCLC患者腫瘤組織中神經節苷脂的表達均有所上調[32]。巖藻糖基GM1是一種神經節苷脂，在70%的SCLC 標本中均有表達。BMS-986012 作為一種單克隆抗體，對巖藻糖基GM1具有特異性親和力，單用可提高復發/難治型SCLC患者的OS（可達5.4個月）[33—34]。達妥昔單抗（dinutuximab）是一種嵌合抗體，可與神經節苷脂GD2 特異性結合[35]。該藥聯合伊立替康用于復發/難治型SCLC 患者的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗（試驗編號NCT03098030）結果顯示，該聯合方案可使患者的OS達到6.9個月。

2.8 以CD47為靶點的潛在藥物治療方案

CD47 屬于免疫球蛋白超家族，普遍表達于細胞表面，當CD47 與巨噬細胞表面信號調節蛋白α 的相互作用被阻斷時，由此介導的腫瘤細胞免疫逃逸將有所減少。目前，針對CD47的免疫檢查點抑制劑TTI-621正處于Ⅰ期臨床研究階段，旨在評價該藥用于復發/難治型SCLC等惡性腫瘤的安全性和耐受性[36]。

2.9 以TIGIT為靶點的潛在藥物治療方案

TIGIT一旦被激活，便會對細胞免疫反應產生抑制，且相較于正常細胞，TIGIT 及其主要配體CD155 在SCLC 細胞中均呈較高表達。替瑞利尤單抗（tiragolumab）作為一種TIGIT抗體，目前正在推進其聯合阿替利珠單抗、EP 方案用于既往未經治療的ES-SCLC 患者的Ⅲ期臨床試驗（試驗編號NCT04256421）[37]。

2.10 以Bcl-2為靶點的潛在藥物治療方案

Bcl-2是一種抗凋亡蛋白，在高達75%的SCLC標本中呈高表達，且與化療耐藥密切相關[38]。APG-1252是一種有效的Bcl-2抑制劑，目前已完成Ⅰ期臨床試驗，初步結果顯示，該抑制劑具有較高的治療指數，血小板計數下降等不良反應會在2～6 d內消退，尚未發現有明顯的血液毒性[39]。

3 結語

目前，SCLC 的標準治療方案主要涵蓋細胞毒性藥物和免疫藥物，作用靶點主要集中在DNA、免疫抑制性檢查點PD-1/PD-L1、微管蛋白等。其中，化療方案能有效治療大多數SCLC患者，但存在耐藥和復發的情況；二線化療方案的副作用也較為明顯，基于DNA 損傷的細胞毒性藥物有進一步減少不良反應的必要。免疫療法的出現為SCLC 的治療注入了新的動力，其主要通過調動機體內免疫防御功能而發揮抗腫瘤的作用，毒副作用大多為免疫性炎癥反應。針對SCLC 治療后易復發、易耐受的難題，免疫治療聯合化療方案是臨床腫瘤治療的主要手段。目前，SCLC 潛在治療藥物的靶點主要集中在DDR、免疫等通路，可通過不同作用機制而實現延長患者生存期的治療目標。更多免疫聯合治療方案正在積極探索中，通過探尋其余可增強免疫反應的靶點或明確具有預測作用的生物標志物，進而逐步完善SCLC 的治療方案，以充分保證免疫療法的治療效果。