1 例瑪爾摩分枝桿菌致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染合并藥物性肝損傷的藥學(xué)實(shí)踐Δ

賴 舒 ，阮 一 ，何 瑤 （1.重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 400050；.重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院藥劑科，重慶 400014）

非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）廣泛存在于自然界的水、土壤中，可侵犯人體肺臟、淋巴結(jié)、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等器官/組織，甚至引發(fā)全身播散性疾病。近年來(lái)，NTM 感染在分枝桿菌感染中的占比不斷升高[1]。瑪爾摩分枝桿菌（Mycobacterium malmoense，MM）是NTM 的亞種之一，是引起皮膚、軟組織感染和骨病的主要病原菌。該菌對(duì)多數(shù)抗結(jié)核藥耐藥，其治療常需聯(lián)合多種藥物且療程較長(zhǎng)，臨床需警惕藥物間相互作用及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[1]。本文以1例MM致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染合并藥物性肝損傷患者為對(duì)象，介紹了其藥物診療方案和相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，旨在為臨床藥師開(kāi)展藥學(xué)實(shí)踐提供參考。

1 病例介紹

女性患者，26 歲，身高160 cm，體重60 kg，因“咽痛12 d，頭痛、發(fā)熱8 d”于2022 年9 月20 日轉(zhuǎn)入重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院。入院前12 d，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咽痛，無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無(wú)頭暈、頭痛，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)咳嗽、咳痰等，于外院就診，診斷為“急性化膿性扁桃體炎”，予頭孢克肟膠囊100 mg，每天2 次抗感染治療，同時(shí)予咽立爽口含滴丸等對(duì)癥治療，但癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。入院前8 d，患者開(kāi)始出現(xiàn)頭痛，呈額顳部牽扯樣，按壓頭部可適當(dāng)減輕，持續(xù)1～2 h后緩解，每天發(fā)作10～12次，伴發(fā)熱、盜汗、寒戰(zhàn)，最高體溫達(dá)38.5 ℃，食欲下降，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)咯血及痰中帶血，無(wú)精神行為異常，無(wú)意識(shí)喪失、肢體抽搐，無(wú)心悸、胸悶等。患者再次于外院就診，予注射用頭孢呋辛鈉1.5 g，每12 h 1次+鹽酸左氧氟沙星注射液0.5 g，每天1 次抗感染治療4 d，但癥狀仍無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。患者外院腦脊液常規(guī)檢查示單核細(xì)胞百分比98%，腦脊液生化檢查示葡萄糖2.19 mmol/L、總蛋白2.40 g/L、氯118.40 mmol/L，考慮顱內(nèi)感染，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院。

入院查體示：體溫37.5 ℃，呼吸18 次/min，血壓120/78 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），雙肺呼吸音粗，但未聞及明顯濕啰音；神清神萎，查體欠合作，四肢主動(dòng)活動(dòng)可，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性；頸阻可疑陽(yáng)性，克氏征疑似陽(yáng)性。心電圖檢查示：竇性心動(dòng)過(guò)緩，心率僅57次/min；肝功能檢查示：總蛋白（total protein，TP）56.6 g/L，白蛋白（albumin，ALB）34 g/L；血常規(guī)、腎功能基本正常，磁共振成像檢查未見(jiàn)腦實(shí)質(zhì)明顯異常。入院診斷包括：（1）顱內(nèi)感染（結(jié)核性？）；（2）急性化膿性扁桃體炎；（3）竇性心動(dòng)過(guò)緩。

2 治療過(guò)程

患者入院后完善腰椎穿刺腦脊液和結(jié)核菌素、痰抗酸桿菌等相關(guān)輔助檢查，予鹽酸莫西沙星注射液0.4 g，靜脈滴注，每天1 次+異煙肼注射液0.6 g，靜脈滴注，每天1次+利福平膠囊0.6 g，口服，每天1次+鹽酸乙胺丁醇片0.75 g，口服，每天1 次經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，并予降顱內(nèi)壓、鎮(zhèn)痛、補(bǔ)液、吸氧等對(duì)癥支持治療。

入院第2天，患者仍有低熱，最高體溫為37.5 ℃，血常規(guī)、結(jié)核桿菌抗體檢查未見(jiàn)明顯異常。腦脊液檢查示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.09×108L—1，單核細(xì)胞百分比97.6%，葡萄糖2.27 mmol/L，總蛋白1.23 g/L，氯118.6 mmol/L。肝功能檢查示：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）48 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）30 U/L。

入院第7 天，患者未再發(fā)熱，頭痛較前緩解，雙下肢可見(jiàn)散在紅斑并伴觸痛。結(jié)合患者病史，醫(yī)師考慮結(jié)節(jié)性紅斑或皮膚過(guò)敏的可能，不排除與鹽酸莫西沙星注射液過(guò)敏有關(guān)，遂停用莫西沙星，改用氯雷他定片10 mg，口服，每天1 次+地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，靜脈滴注，每天1次抗過(guò)敏。用藥后，患者上述癥狀稍有緩解，紅斑逐漸減少。

入院第11 天，患者再次出現(xiàn)頭痛，體溫達(dá)37.8 ℃，四肢及關(guān)節(jié)再次出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑，仍伴觸痛，遂邀請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。腦脊液檢查示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.4×107L—1，單核細(xì)胞百分比70.9%，多核細(xì)胞百分比29.1%，結(jié)核感染特異性T細(xì)胞檢測(cè)（T-spot檢測(cè)）為陰性。臨床藥師追問(wèn)患者病史得知，其1個(gè)多月前曾行雙眼皮成形術(shù)，結(jié)合患者病情，考慮NTM致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能性大，且患者四肢的結(jié)節(jié)性紅斑可能亦與NTM 感染有關(guān)，遂建議停用異煙肼注射液，將治療方案調(diào)整為利福平膠囊0.6 g，口服，每天1 次+鹽酸乙胺丁醇片0.75 g，口服，每天1次+硫酸阿米卡星注射液0.8 g，靜脈滴注，每天1次+克拉霉素片0.5 g，口服，每天2 次；同時(shí)，建議送腦脊液樣本行二代基因測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）以明確病原菌。醫(yī)師采納上述建議。

入院第13 天，患者腦脊液NGS 結(jié)果回報(bào)示MM 陽(yáng)性，醫(yī)師電話咨詢臨床藥師，后者建議繼續(xù)按上述調(diào)整方案治療。入院第15天，患者頭痛及四肢關(guān)節(jié)紅斑較前明顯緩解。

入院第20天，患者一般情況可，復(fù)查肝功能示：ALT 237 U/L，AST 174 U/L，診斷為抗結(jié)核藥物性肝損傷（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）。醫(yī)師再次邀請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師考慮患者肝功能異常可能與長(zhǎng)期服用抗結(jié)核藥有關(guān)，遂與醫(yī)師協(xié)商后停用利福平膠囊，換為鹽酸莫西沙星片（醫(yī)師考慮前期使用莫西沙星的療效較好）0.4 g，口服，每天1次，鹽酸乙胺丁醇片、硫酸阿米卡星注射液、克拉霉素片的用法用量不變；加用谷胱甘肽片400 mg，口服，每天3次保肝治療，同時(shí)行心電圖、肝腎功能監(jiān)測(cè)。

入院第23 天，復(fù)查患者肝功能，已恢復(fù)正常。入院第28天，患者無(wú)頭痛、頭昏、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽等不適，各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均正常，準(zhǔn)予出院。

出院1周后，臨床藥師電話隨訪，督促患者繼續(xù)使用鹽酸莫西沙星片0.4 g，口服，每天1次+鹽酸乙胺丁醇片0.75 g，口服，每天1次+硫酸阿米卡星注射液0.8 g，靜脈滴注，每天1 次+克拉霉素片0.5 g，口服，每天2 次治療。2個(gè)月后，上述強(qiáng)化療程已足，醫(yī)師調(diào)整用藥方案為莫西沙星片0.4 g，口服，每天1次+鹽酸乙胺丁醇片0.75 g，口服，每天1次+克拉霉素片0.5 g，口服，每天3次繼續(xù)抗感染治療4個(gè)月。現(xiàn)患者已經(jīng)停藥，近期隨訪無(wú)復(fù)發(fā)。

3 分析與討論

3.1 NTM感染高危因素

根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020 年版）》，NTM 可侵犯肺、淋巴結(jié)、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等人體器官/組織[1]，其感染危險(xiǎn)因素包括宿主因素、藥物因素和環(huán)境因素——（1）宿主因素涉及：①有肺部基礎(chǔ)疾病（如肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等）的人群；②罹患胃食管反流、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、維生素D缺乏癥、營(yíng)養(yǎng)不良等的人群；③免疫受損人群。（2）藥物因素涉及：長(zhǎng)期服用免疫抑制劑、某些吸入性抗生素（如妥布霉素）、質(zhì)子泵抑制劑等的患者。（3）環(huán)境因素涉及：①土壤、室內(nèi)游泳池、花園等可能含有NTM的環(huán)境；②污染的醫(yī)療器械（如內(nèi)窺鏡、手術(shù)器械、注射器等）[2—6]。該患者發(fā)病1 個(gè)多月前在某非正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受雙眼皮成形術(shù)，可能存在醫(yī)療器械污染等NTM感染的高危因素。

3.2 初始抗感染治療方案的調(diào)整

該患者為青年女性，起病急、病程短，主要臨床表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱，伴盜汗、寒戰(zhàn)，且癥狀反復(fù)。根據(jù)外院腦脊液檢查結(jié)果及患者臨床癥狀，醫(yī)師考慮結(jié)核性腦膜炎的可能性較大，故入院后給予莫西沙星+異煙肼+利福平+乙胺丁醇四聯(lián)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。治療數(shù)天后，該患者的頭痛癥狀較前好轉(zhuǎn)。但在此經(jīng)驗(yàn)性治療期間，患者出現(xiàn)了結(jié)節(jié)性紅斑，醫(yī)師考慮為莫西沙星過(guò)敏所致，隨即停用該藥。

入院第11天，該患者再次發(fā)熱且頭痛加劇。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，NTM 和結(jié)核桿菌感染的臨床表現(xiàn)相似，不易辨別[1]；結(jié)合該患者的美容手術(shù)史，考慮其癥狀與經(jīng)皮膚途徑感染NTM并播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020 年版）》和《哈里森感染病學(xué)》推薦，臨床應(yīng)盡量選用可透過(guò)血腦屏障的藥物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[1，7]。結(jié)合該患者病情和現(xiàn)階段治療方案，以及NTM中膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌均對(duì)異煙肼天然耐藥，雖未明確具體菌種，臨床藥師仍建議停用異煙肼，改用利福平，即將方案調(diào)整為利福平+乙胺丁醇+阿米卡星+克拉霉素四聯(lián)抗感染。調(diào)整方案時(shí)，臨床藥師曾提出莫西沙星的體內(nèi)分布廣，能較好地透過(guò)炎性腦脊液，建議可考慮加用莫西沙星，但醫(yī)師尚無(wú)法排除莫西沙星致過(guò)敏反應(yīng)的可能，故暫未加用。同時(shí)臨床藥師指出，克拉霉素對(duì)NTM感染療效確切，但其透過(guò)血腦屏障的能力較弱，需考慮此特點(diǎn)對(duì)療效的影響。1項(xiàng)針對(duì)膿腫分枝桿菌腦膜炎患者的研究顯示，克拉霉素在炎性腦脊液中的濃度是血藥濃度的15%～18%，雖仍是最小抑菌濃度的15～17 倍，但療效并不理想，可能原因是炎性腦脊液雖提高了克拉霉素的血腦屏障透過(guò)率，但也使其最小抑菌濃度明顯上升，從而導(dǎo)致療效不佳[8]。臨床藥師綜合相關(guān)指南、文獻(xiàn)推薦（克拉霉素可用于NTM 感染的治療，且對(duì)大多數(shù)NTM 敏感）[1，7—8]，權(quán)衡利弊后決定使用該藥抗感染治療，但克拉霉素在腦脊液中的藥物濃度能否達(dá)到有效治療濃度尚待進(jìn)一步探索。

入院第13 天，該患者腦脊液NGS 結(jié)果回報(bào)示MM陽(yáng)性，醫(yī)師向臨床藥師咨詢?cè)摶颊叩倪M(jìn)一步治療方案。臨床藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，MM 為不產(chǎn)色分枝桿菌，與其他致病性NTM 一樣，其所致患者感染部位的病理改變與結(jié)核病相似，且對(duì)大多數(shù)抗結(jié)核藥耐藥，故治療困難[9—10]。臨床實(shí)踐表明，在治療NTM 感染時(shí)，藥敏試驗(yàn)結(jié)果可能與臨床療效并不一致，加之目前針對(duì)MM的報(bào)道較少、菌株耐藥率高[11—13]，故在缺乏明確藥敏試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，用藥方案宜以臨床療效為準(zhǔn)。考慮到該患者現(xiàn)有癥狀已有所改善，故臨床藥師決定繼續(xù)維持調(diào)整后的四聯(lián)方案治療。

3.3 藥物性肝損傷的抗感染治療方案調(diào)整

入院第20 天，患者出現(xiàn)肝功能異常（ALT 237 U/L、AST 174 U/L）。根據(jù)《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南（2019 年版）》[14]，若ALT≥3 倍參考值正常上限（upper limit of normal，ULN）和（或）總膽紅素≥2倍ULN，或者AST、ALT和總膽紅素同時(shí)升高且至少1項(xiàng)≥2倍ULN，即可診斷為ATB-DILI。基于此，該患者ATB-DILI 診斷明確。研究指出，在抗結(jié)核藥中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀等藥物誘發(fā)藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高，而氟喹諾酮類藥物、乙胺丁醇、克拉霉素、亞胺培南西司他丁等藥物誘發(fā)藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)較低，氨基糖苷類、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸和利奈唑胺等藥物誘發(fā)藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)極低[15—16]。結(jié)合患者病情，臨床藥師詢問(wèn)醫(yī)師意見(jiàn)，醫(yī)師認(rèn)為莫西沙星的前期療效較好，考慮該患者停用莫西沙星后再次出現(xiàn)了結(jié)節(jié)性紅斑，提示該不良反應(yīng)與莫西沙星的關(guān)聯(lián)性較小，而與NTM 感染所致皮膚癥狀關(guān)聯(lián)性較大，且經(jīng)對(duì)癥處理后，患者四肢紅斑好轉(zhuǎn)。臨床藥師和醫(yī)師協(xié)商決定停用利福平，換用莫西沙星抗感染，同時(shí)予谷胱甘肽保肝治療并行肝腎功能等監(jiān)測(cè)。換藥3 d后，患者的肝功能恢復(fù)正常。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，各種醫(yī)療美容術(shù)式不斷增多，NTM致皮膚和軟組織感染也日趨頻繁[1]。因感染菌種和受累組織不同，其用藥種類和療程也有所差異。NTM由皮膚入侵，播散性感染導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累較為少見(jiàn)，且明確的MM致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病例更為有限，加之目前臨床尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，故制定個(gè)體化抗感染方案尤為重要。

臨床藥師參與本例MM 致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染合并藥物性肝損傷患者的治療過(guò)程，通過(guò)追蹤其病史及用藥史，查閱指南/共識(shí)、研究報(bào)道等文獻(xiàn)資料，結(jié)合患者病情和藥物作用特點(diǎn)，分析不良反應(yīng)發(fā)生原因，及時(shí)調(diào)整抗MM藥物并針對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理，從藥學(xué)角度協(xié)助醫(yī)師完善了臨床治療決策，從而降低了患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，提升了治療效果，為臨床個(gè)體化用藥提供了參考。