刺激響應型經皮給藥系統的研究進展Δ

梁美婧 ，寧洪鑫 ，王闖闖 ，李夢藝 ，侯文彬 ，李祎亮 ，王 陽 （.天津中醫藥大學中藥學院，天津 3067；.北京協和醫學院&中國醫學科學院放射醫學研究所天津市放射醫學與分子核醫學重點實驗室，天津3009）

經皮給藥是皮膚病治療首選的給藥方式，可避免藥物在胃腸道或肝臟中被降解，并能持續、可控地釋放藥物，具有可視性和便攜性的優點。但由于皮膚屏障導致藥物利用率低，使其臨床應用受到限制，精準、靶向給藥是目前經皮給藥系統研發亟待解決的問題之一[1]。新型刺激響應型制劑可借助外部或內部響應聚合物載體對體內器官、生理環境（如pH）、細胞組分（如特異性的蛋白或酶等）改變或體外物理化學（如光、熱、磁場等）刺激作出反應，從而實現藥物的智能遞送[2]。刺激響應型載體材料在生物醫學和制藥領域已得到廣泛應用：如遞送核酸類藥物的響應型納米載體[3]、非病毒遞送系統中的智能刺激響應型納米顆粒[4]、用于關節軟骨修復的智能水凝膠[5]等。這些刺激響應型載體材料在給藥系統中的應用改善了現有藥物遞送的局限性、單一性，能夠實現藥物的靶向性遞送，并可顯著提高治療效果；同時，部分載體可通過刺激響應的方式增加藥物在皮膚中的滯留量及滯留時間，從而達到持續、可控的釋藥效果，具有廣泛的應用前景。基于此，本研究擬對不同刺激響應型經皮給藥系統的研究進展進行總結，以期為未來制備更高效的智能型經皮給藥制劑提供參考。

1 內源性刺激響應型經皮給藥系統

內源性刺激響應型經皮給藥系統通過載體材料對病理部位pH、溫度等改變作出特異性響應，從而將藥物遞送至靶部位。

1.1 pH響應型

pH 響應型可控釋載體材料具有受環境pH 變化刺激而發生構象變化的特性。將該類載體材料與藥物結合，所得制劑可利用病理部位和正常組織之間的pH差，定向地將藥物遞送至病灶，或延長藥物在皮膚中的滯留時間，從而提高藥物的生物利用度[6]。

1.1.1 納米顆粒

納米材料已經被廣泛應用于藥物遞送領域，且其獨有的納米效應使其有望成為靶向治療多種疾病的藥物遞送載體。為了提高納米材料的釋藥性，使相關制劑更精準、智能，已有不少研究將納米載體與pH響應型載體材料結合，再進一步與水凝膠[7]、微針[8]等經皮給藥制劑結合，為臨床治療提供了新的手段。例如，Asad等[9]制備了包被pH 敏感聚合物E100 納米顆粒的水凝膠遞送系統，并將其應用于銀屑病的治療。結果顯示，負載納米顆粒的水凝膠與皮膚結合后，可通過皮膚pH 的變化而將藥物從聚合物中釋放出來，具有較高的滲透速率和較低的沉積速率，對于銀屑病這類需要局部靶向治療的皮膚病來說是非常理想的選擇。Khan等[10—11]研制了pH響應型布洛芬納米顆粒，并將其用于類風濕關節炎的治療。相關數據表明，該納米顆粒能在pH6.8 的炎癥組織中特異性地釋放藥物，其緩釋時間和滲透率均明顯長于或高于游離藥物。

1.1.2 微針

傳統的胰島素給藥方式是皮下注射，這不僅會對患者的皮膚造成損傷，而且不靈活、不方便的給藥方式也會影響患者的依從性[12]。通過微針給藥可以減少注射引起的疼痛，改善患者的依從性，但缺點是無法動態監控血糖變化從而實現靈活給藥[13]。磷酸鈣是一種pH 敏感的生物載體材料，可在pH7.4 的皮膚組織環境中保持穩定，在酸性條件下自發溶解，基于此，肖永成等[14]制備了一種負載磷酸鈣礦化胰島素和磷酸銅礦化葡萄糖氧化酶（mineralized glucose oxidase，m-Gox）的透明質酸（hyaluronic acid，HA）微針陣列。該研究發現，m-Gox可將葡萄糖氧化成葡萄糖酸，使局部pH下降，為磷酸鈣提供了可識別的pH信號，從而促使胰島素靈活釋放，以降低患者血糖。Chen 等[15]采用相同方法設計了一種基于藻酸鹽且裝載2 型糖尿病治療藥物艾塞那肽的pH 響應型智能微針貼片，該制劑不僅可減輕患者注射部位疼痛，提高其依從性，而且可實現對患者血糖的動態調節，有望為糖尿病的臨床治療提供新的思路。

受腫瘤細胞過度增殖和血管結構異常的影響，腫瘤組織的代謝過程以無氧糖酵解為主，這導致腫瘤微環境常呈弱酸性[16]。人體正常皮膚的pH為4.1～5.8，在正常分化的成體細胞中，細胞內pH 通常約為7.2，低于細胞外pH。然而，腫瘤細胞具有較高的細胞內pH和更低的細胞外pH。因此，基于腫瘤細胞pH失調開發的特異性經皮給藥系統被認為是一種潛在的腫瘤治療策略[17]。Li等[18]制備了一種皮膚微環境響應聚合物微針，以用于皮膚癌的治療。該微針包括pH響應過渡層和基因加載層2 個部分。體內研究結果顯示，當體內環境變化時，含pH響應過渡層的微針會破裂并促進基因加載層藥物的釋放，該制劑對黑色素瘤小鼠的抑瘤率可達90.1%，遠高于不含過渡層微針的抑瘤率（46.4%）。

1.2 溫度響應型

根據部分疾病會使患者皮膚局部溫度升高的特性，使用溫度敏感型載體材料所制的經皮給藥制劑可通過識別傷口部位的溫度差異來釋放包載藥物，從而發揮治療作用。聚（N-異丙基丙烯酰胺）是一類典型的溫度響應型高分子材料，其臨界轉變溫度較低且與人體體溫相近，當環境溫度高于臨界轉變溫度時，該材料會發生相變、收縮，可用以制備智能響應載藥系統。利用這一特點，Guo 等[19]采用聚（N-異丙基丙烯酰胺）、絲素蛋白、聚氨酯制備了一種溫度響應型微針貼片，當發生嚴重感染時，傷口區域的溫度最高可達39.4 ℃，這樣的高溫可使聚（N-異丙基丙烯酰胺）收縮，從而將嵌在微針內的藥物釋放至傷口區域。該團隊還通過熒光素標記法，在熒光顯微鏡下觀察了溫度響應型微針的藥物釋放過程，初步證實了該制劑對糖尿病大鼠皮膚損傷的修復作用?？梢?，這種新型微針貼片有望用于慢性傷口的治療。

2 外源性刺激響應型經皮給藥系統

外源性刺激主要是指光、熱、磁、電等物理化學刺激，外源性刺激響應型經皮給藥系統可利用上述外部因素使載體材料發生相變，進而實現藥物的遞送。

2.1 光響應型

光響應型載體材料在腫瘤細胞內有優先靶向的特點，且可通過調節光照的強度和波長進一步控制藥物的釋放量。

2.1.1 納米棒-微針結合型制劑

當前，較為單一的抗腫瘤療法已無法達到理想的干預效果。經皮給藥系統具有較好的區域靶向性，并可突破皮膚屏障，逐漸成為腫瘤經皮治療的研究熱點[20]。微針作為一種新的透皮給藥方式，可將藥物透皮輸送并集中于皮下組織，有望用于治療淺表腫瘤[21]。

Hao等[22]開發了一種近紅外響應的聚乙二醇化金納米棒，并將其嵌入負載阿霉素的可溶性HA 微針貼片尖端，經近紅外光照射后，該納米棒表面的等離子體可通過共振作用有效地產生熱能，進一步提高了光熱療法的治療效果。該研究表明，這種納米棒-微針結合型制劑具有良好的透皮能力和加熱能力，可通過近紅外光控制阿霉素的釋放，對表皮樣瘤表現出良好的抑制作用。此外，有研究指出，CD44受體過表達是腫瘤細胞的特異性標志，HA可通過與CD44受體發生特異性相互作用而靶向腫瘤組織，因此與其他載體材料相比，HA具有更明顯的腫瘤治療優勢[23]。這種新的透皮給藥策略給人表皮樣瘤及其他皮膚腫瘤的治療帶來了希望。

2.1.2 微針貼片

Ye等[24]開發了一種黑色素介導的透皮微針貼片，并在其中裝載含有黑色素的B16F10小鼠皮膚黑色素瘤細胞裂解物，該制劑能夠在插入皮膚時持續釋放裂解物，可用于腫瘤的免疫治療；同時，該制劑經近紅外光照射后，貼片中的黑色素會介導熱量產生，增強免疫細胞活性，從而增強抗腫瘤疫苗的接種效果，延緩腫瘤細胞的生長。

2.1.3 微球-微針結合型制劑

有學者發現，將光熱響應型微球集成到錐形水凝膠微針中所制得的可控載藥微針貼片可能成為改善系統性紅斑狼瘡的新策略[25]。這些微球由近紅外響應黑磷和相變明膠組成。當復合微針貼片暴露于近紅外光時，載體材料中的黑磷可將光轉化為熱量，從而提高病灶的局部溫度，使微球相變為液態，促使微針中的背板和針頭形成空腔而分離，進而使嵌入的針頭持續釋放藥物；除了智能控制微針的分離外，該微球還可加載高分子藥物，并通過近紅外光刺激藥物的釋放。上述研究證明，這種可控的載藥微球-微針結合型制劑能有效地加載和釋放2種藥物，且具有細胞相容性和低細胞毒性，有望應用于系統性紅斑狼瘡的治療。

2.1.4 納米顆粒

Zhang等[26]開發了一種基于聚丙烯酰胺修飾的二硫化鉬納米顆粒經皮給藥制劑，該制劑可通過光刺激控制阿替洛爾的釋放，并延長其治療時間。該研究發現，上述納米顆粒具有較高的載藥量和光熱轉換率，在體外皮膚穿透實驗中，該納米顆粒的透過量較無光線照射組強1.82倍，且8 h后仍在釋放藥物，其持續釋藥時間明顯長于無光線照射組（4 h）。這種高載藥量、可控且持續釋藥的經皮給藥制劑為臨床治療高血壓提供了新的選擇。

2.2 熱響應型

溫度的升高會對經皮給藥的藥物輸送速率造成很大的影響。經皮給藥是經皮膚表皮向真皮運輸藥物的過程，熱環境會影響給藥系統的釋藥能力，進而影響角質層的屏障功能和皮膚的清除率。熱響應型載體材料可借助加熱元件或根據皮膚或病灶位置的溫度變化來對藥物的釋放量進行有效控制，這對調節藥物治療效果和抑制藥物濫用有很大的幫助。

2.2.1 貼劑

采用創新設計方法將相變載體材料與藥物結合，可以構建一種加熱時輸送藥物、冷卻時終止釋放的智能遞藥系統。例如，Gilpin 等[27]將以石蠟為主成分的相變載體材料與姜黃素結合制成薄膜，再與基于激光誘導的石墨烯經皮貼劑微熱器元件結合，制成了一種透皮貼片，該貼片一旦接收到適當的信號，其石墨烯微加熱器就會將固化薄膜的溫度提高到43 ℃，從而使薄膜液化并將藥物擴散到皮膚表面；當熱信號終止后，薄膜將重新固化，藥物釋放也隨之停止；當重新接收到釋藥信號后，其石墨烯微加熱器將再次啟動并再次釋藥，從而實現重復給藥。再如，Mcconville 等[28]開發了一種載有雙氯芬酸的正烷基蠟相變膜透皮藥物輸送貼片，該貼片可通過所載加熱器進行溫度控制，從而實現循環給藥。

2.2.2 納米凝膠

納米凝膠是一種以納米顆粒形式存在的分子內交聯聚合物凝膠，內部呈三維網絡狀，能夠在水溶液中分散成納米水凝膠[29]。Giulbudagian 等[30]制備了一種熱響應型納米凝膠，并將抗腫瘤壞死因子α融合蛋白依那西普裝載其中，該制劑可通過觸發皮膚溫度梯度變化而穿過角質層，并將藥物傳遞到存活的表皮組織中，從而發揮強大的抗炎作用。有研究人員將負載雙氯芬酸的溫度響應型納米凝膠嵌入到固體水凝膠膜中，結果顯示，包載在其中的雙氯芬酸在22 ℃時的轉運量最小，但當溫度上升到皮膚表面溫度（32 ℃）時，雙氯芬酸的轉運量增加了6倍[31]。

2.3 磁響應型

磁場是另一種形式的外部觸發，經臨床證實，磁響應型經皮給藥系統能夠保證藥物在深層組織中的安全釋放[32]。由于生物組織通常是磁惰性的，故正常情況下磁力不會被病理部位過多削弱，同時也有利于防止磁場產生的能量在健康組織中的過度沉積。

金屬納米顆?？膳c皮膚脂質相互作用，從而使角質層結構發生改變。在金屬納米顆粒上涂布聚乙二醇和多肽等聚合物，可進一步改善藥物的沉積及其在皮下脂肪組織中的滲透。目前，有體內透皮研究表明，在外部磁驅動場的影響下，超順磁性氧化鐵納米顆?？缮钊肫つw，且可通過濾泡繞過角質層，進而在皮膚癌的透皮治療中發揮作用[33]。

3 聯合刺激響應型經皮給藥系統

將2 種或2 種以上的刺激響應型經皮給藥系統結合，開發聯合刺激響應型經皮給藥系統是目前研究的主要內容[34]。某些疾病發作時，病灶組織的溫度和pH將發生明顯變化，開發溫度-pH 雙響應型經皮給藥系統能大幅提高治療效果。目前，基于溫度-pH雙響應的水凝膠、微凝膠、納米凝膠等已被證實具有較好的應用效果，且安全性高、刺激較小，是非?？煽康妮d藥系統[35]。例如，Chatterjee等[36]將以HA和寡聚糖為基礎的納米偶聯物作為pH響應化合物，與熱響應聚合物泊洛沙姆結合，研制了一種pH-溫度雙響應型水凝膠。該水凝膠在37 ℃下發生了溶膠向凝膠形態的轉變，表明其具有熱響應性；體外釋放研究表明，該水凝膠在中性條件下可持久釋放藥物，且釋藥量較高。Yamazaki等[37]開發了一種用于控制透皮遞送的雙重刺激響應型脂質體，具有pH 和溫度雙重刺激響應性能。該脂質體以甲氧基二甘醇甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、月桂基四乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物為載體，經過修飾后，可在pH 5～6 和35～37 ℃環境（與皮膚基底層黑色素細胞的體內環境相似）下實現藥物釋放，且具有良好的皮膚滲透性。Mostafalu等[38]研制了一種智能傷口敷料，該敷料所載溫度和pH 傳感器可實時監測傷口環境，并可實現按需、閉環釋放藥物。這種靈活的敷料制劑能充分發揮智能釋藥作用，滿足臨床對慢性傷口恢復治療與檢測的雙重要求。

除pH-溫度聯合刺激響應型外，其他類型的聯合刺激響應型經皮給藥制劑的相關研究有限。Zhang等[39]以四氧化三鐵為磁性載體材料，包裹載有阿霉素和血卟啉單甲醚的水凝膠，將葉酸固定在復合材料的表面，構建了一種光敏化磁性納米粒并將其裝入細菌纖維素膜中。在靜態磁場作用下，該制劑可誘導納米粒從纖維素膜移動到乳腺癌組織中并釋放阿霉素和血卟啉單甲醚。這種新型的給藥方式使得腫瘤治療用藥更加簡便、副作用更少，同時該制劑可繞過角質層屏障，且靶向磁場和原位輻照激光的使用進一步增強了藥物的經皮透過率和靶向釋放量。雖然目前聯合刺激響應型經皮給藥系統的應用較少，但已有pH-光熱響應、pH-氧化還原響應系統在其他途徑給藥系統中的應用研究，這為未來聯合刺激響應型經皮給藥制劑的研發提供了參考。

4 總結與展望

刺激響應型載體材料可通過外部條件控制藥物的釋放，從而促使藥物精準到達病變部位，提高藥物透皮利用率；同時，該類材料還能發揮實時監測作用，為皮膚癌、糖尿病、皮膚炎癥等疾病的治療與監測提供了新的手段。基于上述理論和實驗，目前已有研究人員研發出單刺激響應型經皮給藥制劑并申請專利，為投入市場做好了準備。例如，外源性的溫度刺激響應系統可通過無線調控加熱材料[40]、溫度敏感型材料[41—44]來控制藥物的釋放，還可通過近紅外光等外源裝置進行給藥速率的調節[45]；內源性刺激響應型經皮給藥系統則主要以pH響應材料為載體制備凝膠劑[46—47]、膠束[48]，從而實現藥物的可控釋放，最終達到治療皮膚疾病的目的。由于內源性誘因和外源性刺激難以控制，致使刺激響應型經皮給藥系統還存在一些不足：（1）病變部位pH會隨疾病的進展而發生變化，若pH 響應型經皮給藥系統在遞送期間被激活，將可能導致藥物脫靶遞送。（2）經皮給藥系統的研究需高度關注載體材料的皮膚刺激性。一方面，經過修飾的載體材料是否會對皮膚造成損傷、藥物透皮進入真皮層后是否會進入血液循環進而對全身產生影響，都是值得研究者關注的問題；此外，若使用的載體材料含有金屬成分，可能會刺激皮膚，引起過敏反應，甚至有藥物泄漏的風險[49]。另一方面，外源性刺激（如光、磁）在應用過程中需要嚴格控制強度，以避免對人體健康組織產生刺激。

如何高效運用智能型經皮給藥系統以發揮疾病治療優勢是未來研究者亟須解決的問題，合理設計能夠實時監測藥物體內過程并能進行數據采集和遠程控制的制劑以實現個體化精準治療是未來制劑研發的重要方向。隨著研究的深入，利用現代生物技術手段監測藥物動態變化的設備（如微流控及傳感器等）將成為智能型藥物遞送系統的重要組成部分。目前，刺激響應型經皮給藥系統的相關研究仍處于實驗階段，未來還需更深層次的穩定性、毒性及皮膚刺激性評估，為臨床應用奠定理論基礎。隨著刺激響應型經皮給藥系統從實驗到臨床的轉變，以及在疾病診斷及治療中的規范化應用，相信智能型經皮給藥方式將在醫藥領域發揮巨大的作用。