奈必洛爾用于高血壓的臨床治療優(yōu)勢Δ

李 萍 ，劉 暢 ，谷曉策 ，沈麗霞 （.青島市婦女兒童醫(yī)院臨床藥學(xué)科，山東 青島 6604；.中國人民解放軍908 部隊衛(wèi)生隊，山東 青島 6600；.中國人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院藥劑科，山東 青島 6607）

高血壓是常見的心血管疾病之一，是危害我國居民健康最主要的慢性疾病之一，且高血壓患者往往合并血糖、血脂紊亂等并發(fā)癥[1]，因此如何個體化用藥是治療高血壓的重要環(huán)節(jié)。在我國，β 受體阻滯劑仍是高血壓治療的一線藥物。傳統(tǒng)的β 受體阻滯劑可能會引起性功能障礙并影響血糖、血脂代謝[2]。奈必洛爾為第三代β受體阻滯劑，是該類藥物中唯一既具有高度心肌選擇性，又能間接產(chǎn)生一氧化氮（nitric oxide，NO）使血管舒張的藥物。本文通過分析奈必洛爾近年在降壓方面的研究進(jìn)展，歸納總結(jié)了該藥較其他β受體阻滯劑的臨床治療優(yōu)勢，以期為臨床個體化用藥提供參考。

1 β受體阻滯劑的概述

β受體即β腎上腺素受體，主要分為3種亞型：β1、β2和β3，存在于身體的不同部位。β1受體主要存在于心臟組織中，β2受體主要存在于肺部，β3受體主要存在于脂肪組織和心臟組織中。β受體阻滯劑可以選擇性地與β受體結(jié)合，從而阻斷神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β受體的激動作用。根據(jù)不同的生物化學(xué)和藥理特性，β 受體阻滯劑分為三代：第一代藥物（普萘洛爾、索他洛爾等）是非選擇性的，可同時靶向β1和β2受體，這一作用特點(diǎn)帶來了一些不良影響，如支氣管收縮和代謝紊亂；第二代藥物（美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾等）是選擇性β1受體阻滯劑，主要作用于心臟；第三代藥物（奈必洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾）對β1受體的選擇性更高且具有額外的血管舒張?zhí)匦裕懈玫难鲃恿W(xué)特征以及更輕微的不良反應(yīng)[2—3]。三代β 受體阻滯劑代表藥物及作用特點(diǎn)見表1。

表1 三代β受體阻滯劑代表藥物及作用特點(diǎn)

2 奈必洛爾獨(dú)特的作用機(jī)制

β受體阻滯劑用于治療高血壓的主要作用機(jī)制在于阻斷心臟β1受體，減小心臟收縮力，降低自律性并減弱傳導(dǎo)功能，進(jìn)而降低血壓、減少心臟負(fù)荷。奈必洛爾屬于第三代β受體阻滯劑，其對β1受體的親和力是對β2受體親和力的321倍，對β1受體的選擇性在同類藥物中最高[2]。另外，奈必洛爾獨(dú)特的作用機(jī)制還在于其具有NO介導(dǎo)的血管舒張?zhí)匦浴O是血管內(nèi)皮功能的重要調(diào)控因子，可通過刺激血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷和激活蛋白激酶G 來降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，使平滑肌舒張，從而擴(kuò)張血管[4—5]。奈必洛爾通過精氨酸-NO通路的調(diào)節(jié)進(jìn)而增加NO 的釋放并提高NO 的生物利用度，與同類藥物相比其作用機(jī)制獨(dú)特[6]。另外，NO可與過氧化物反應(yīng)，有助于氧自由基的清除。氧自由基過多以及NO缺乏可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而促進(jìn)高血壓的發(fā)展。許多研究表明，奈必洛爾可通過升高局部NO 濃度來改善內(nèi)皮功能障礙[7—9]，而內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是發(fā)生高血壓和其他心血管并發(fā)癥的危險因素[10]。因此，與其他β受體阻滯劑相比，奈必洛爾優(yōu)勢明顯。

3 奈必洛爾的臨床應(yīng)用優(yōu)勢

3.1 降壓效果明顯

交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活是原發(fā)性高血壓的重要發(fā)病機(jī)制。β受體阻滯劑可通過抑制過度激活的交感神經(jīng)、抑制腎素釋放來抑制RAAS、抑制心肌收縮力、減慢心率，進(jìn)而發(fā)揮降壓作用。奈必洛爾除具有β 受體阻滯劑的共性外，其NO 介導(dǎo)的血管舒張?zhí)匦允蛊浣祲盒Ч用黠@。一項系統(tǒng)評價和Meta分析結(jié)果顯示，在控制收縮壓方面，奈必洛爾優(yōu)于其他β 受體阻滯劑（P＝0.003）和利尿劑（P＝0.011），與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（P＝0.953）或鈣通道阻滯劑（P＝0.096）相比，療效無明顯差異；對于控制舒張壓，奈必洛爾比其他β 受體阻滯劑（P＝0.001）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（P＜0.001）、利尿劑（P＝0.041）和鈣通道阻滯劑（P＝0.001）更有效[11]。另一項Meta 分析結(jié)果顯示，在降低收縮壓方面，奈必洛爾組與其他β 受體滯劑組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）＝0.54，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）（—1.23，2.31），P＝0.55]；在降低舒張壓方面，奈必洛爾組與其他β 受體滯劑組的差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝0.35，95%CI（—1.28，0.83），P＝0.42]；但奈必洛爾組藥物不良事件發(fā)生率顯著低于其他β 受體阻滯劑組[危險比（risk ratio，RR）＝0.52，95%CI（0.34，0.79），P＝0.002][12]。綜上可知，奈必洛爾降壓效果優(yōu)于其他β受體阻滯劑，在降低舒張壓方面甚至優(yōu)于其他類降壓藥物，同時安全性可控。

奈必洛爾良好的降壓效果可能與其能夠降低中心血壓有關(guān)。一些研究顯示，與肱動脈血壓相比，中心血壓是一個強(qiáng)有力的心血管疾病評價指標(biāo)；其他β受體阻滯劑降低中心血壓的效果并不理想，而奈必洛爾由于具有血管舒張?zhí)匦?，故能更有效地降低中心血壓[13—14]。Borghi 等[14]的研究顯示，奈必洛爾組患者的中心血壓顯著降低，其降低程度與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑相當(dāng)。Soanker等[15]的研究顯示，奈必洛爾不僅有效降低了患者的中心血壓，而且能降低其脈沖波反射。到目前為止，多項研究表明與其他β受體阻滯劑相比，奈必洛爾可更大程度地改善中心血流動力學(xué)[14—15]。另外，奈必洛爾也能夠顯著降低高血壓患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險。在一項回顧性隊列研究中，服用奈必洛爾、阿替洛爾或美托洛爾單藥治療高血壓的患者共9 381 402例，分析發(fā)現(xiàn)，使用阿替洛爾[RR＝1.68，95%CI（1.29，2.17），P＜0.001]或美托洛爾[RR＝2.05，95%CI（1.59，2.63），P＜0.001]的患者復(fù)合事件（心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭、腦卒中）的住院風(fēng)險均顯著高于使用奈必洛爾者[16]。另一項回顧性隊列研究顯示，與普萘洛爾相比，奈必洛爾使用者的心血管事件發(fā)生率降低了17%[RR＝0.83，95%CI（0.74，0.94），P＝0.004]，與美托洛爾相比則降低了24%[RR＝0.76，95%CI（0.66，0.87），P＝0.000 1][17]。因此，與其他β 受體阻滯劑相比，無論是降壓效果還是臨床獲益，奈必洛爾的優(yōu)勢都比較明顯。

3.2 對性功能影響較小或有改善

β 受體阻滯劑由于抑制交感神經(jīng)活性，可能引發(fā)一些不良反應(yīng)，其中勃起功能障礙是常見的不良事件之一。據(jù)報道，使用β受體阻滯劑超過6個月，勃起功能障礙的患病率可高達(dá)71%[18]。然而，奈必洛爾是目前唯一的例外，由于其能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，反而可能改善勃起功能障礙。NO 是勃起的主要神經(jīng)遞質(zhì)，可增加環(huán)磷酸鳥苷的產(chǎn)生，使得陰莖海綿體和陰莖血管平滑肌松弛，從而刺激陰莖勃起。因此，奈必洛爾與其他β受體阻滯劑不同，可能對勃起功能有積極影響[18]。一項雙盲隨機(jī)交叉試驗比較了奈必洛爾和美托洛爾對勃起功能的影響，結(jié)果顯示，美托洛爾組患者的勃起功能評分降低，奈必洛爾組患者的勃起功能評分沒有降低，且該組其他第二性活動（性高潮、性欲、性交滿意度和總體滿意度）得到了改善[19]。Aldemir等[20]的一項類似研究同樣描述了奈必洛爾的性功能保護(hù)作用，該組患者在治療期間的勃起功能評分保持不變，而美托洛爾組患者的勃起功能評分下降。一項針對119例冠狀動脈搭橋術(shù)患者的研究指出，奈必洛爾組任何級別勃起功能障礙的發(fā)生率均顯著低于美托洛爾組（P＝0.036）[21]。Gungor等[22]的一項前瞻性隨機(jī)交叉試驗結(jié)果顯示，與美托洛爾相比，奈必洛爾對患者性功能的保留更有利。由此可見，奈必洛爾對患者性功能影響很小，甚至可改善其性功能。

3.3 對代謝無不良影響

與其他抗高血壓藥相比，傳統(tǒng)的β受體阻滯劑會影響代謝并增加新發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險[23]。主要原因是傳統(tǒng)的β受體阻滯劑阻斷了胰腺、肝臟和骨骼肌中的β2受體，從而影響了胰島素釋放、糖異生、糖原分解和胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取[24]。另外，β 受體阻滯劑還會導(dǎo)致體重增加，進(jìn)而導(dǎo)致患者代謝狀況的惡化[23]。奈必洛爾作為一種具有血管舒張?zhí)匦缘母哌x擇性β1受體阻滯劑，在很大程度上避免了這一點(diǎn)，從而對代謝參數(shù)產(chǎn)生中性甚至有益的影響。Ladage 等[25]針對高血壓糖尿病患者（5 031 例）的一項研究顯示，奈必洛爾能有效降低患者血壓和改善大多數(shù)代謝參數(shù)，包括降低空腹血糖和血脂水平，降低糖化血紅蛋白含量，并能顯著減輕體重。一項隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，奈必洛爾可改善患者空腹血糖、糖化血紅蛋白等胰島素抵抗相關(guān)變量，并被推薦作為有明顯胰島素抵抗的非缺血性心肌病患者的首選β受體阻滯劑[26]。此外，Ozyildiz等[27]在不同代謝參數(shù)下比較了卡維地洛和奈必洛爾，發(fā)現(xiàn)這兩種藥物對患者血糖、胰島素的敏感性和總膽固醇水平都有積極影響。由此可見，不同于其他β 受體阻滯劑，奈必洛爾對代謝不產(chǎn)生負(fù)面影響，甚至能夠改善血糖、血脂代謝。

3.4 對心率影響較小

傳統(tǒng)β受體阻滯劑因心動過緩、傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)而備受爭議。一項研究（754例）報道了奈必洛爾組與第二代β受體阻滯劑組治療前后患者心率的差異，結(jié)果顯示，兩組患者治療前后心率差值的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[均數(shù)差（mean difference，MD）＝—3.88，95%CI（—6.27，—1.50），P＝0.001]，奈必洛爾組患者治療前后心率差值顯著小于第二代β 受體阻滯劑組[28]。另一研究（1 514例）結(jié)果顯示，與奈必洛爾相比，接受其他β受體阻滯劑治療的患者心率降低更顯著[WMD＝4.02，95%CI（1.35，6.68），P＝0.003][12]。由此可見，與其他β 受體阻滯劑相比，奈必洛爾對患者心率的影響較小，對心率變異性的控制更佳，因此可能減少心動過緩、傳導(dǎo)阻滯等心血管事件的發(fā)生。

3.5 其他方面

奈必洛爾具有良好的耐受性，大多數(shù)服用奈必洛爾的輕中度高血壓患者都能保證生活質(zhì)量。奈必洛爾對β1與β2受體的親和力之比高達(dá)321∶1，可高度選擇性阻斷β1受體，避免了因阻斷β2受體而導(dǎo)致的支氣管痙攣、胃腸道癥狀和雷諾現(xiàn)象等不良反應(yīng)，頭痛、疲勞、感覺異常和頭暈等其他不良反應(yīng)也比較輕微[29—30]。另外，Velasco 等[31]的研究結(jié)果顯示，與美托洛爾相比，奈必洛爾不會引起運(yùn)動過程中的骨骼肌毛細(xì)血管舒張功能損傷，這可能與奈必洛爾治療期間患者疲勞感較輕和運(yùn)動耐力良好有關(guān)。Stauffer 等[32]研究了奈必洛爾的抗血栓作用，發(fā)現(xiàn)與美托洛爾相比，奈必洛爾長期治療能夠提高患者血漿組織型纖溶酶原激活物水平，這可能是奈必洛爾改善內(nèi)皮功能障礙進(jìn)而影響血栓形成的原因。一些研究提示，奈必洛爾的抗血栓作用與其釋放NO 有關(guān)[33—34]，但確切的機(jī)制目前尚不清楚，需進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語

β 受體阻滯劑作為心血管疾病常用藥物之一，已經(jīng)在臨床應(yīng)用了數(shù)十年。傳統(tǒng)的β 受體阻滯劑會影響血糖及血脂的代謝，從而增加高血壓患者的風(fēng)險。相對于其他β受體阻滯劑，奈必洛爾對β1受體的高度選擇性和經(jīng)NO介導(dǎo)的血管舒張?zhí)匦?，使其具有抗氧化、改善?nèi)皮功能紊亂、對性功能影響較小甚至改善以及對血糖、血脂代謝無不良影響等優(yōu)點(diǎn)。除對心率影響較小之外，該藥物更適用于一些特殊群體患者，包括性活躍的男性高血壓患者及合并有2型糖尿病、代謝綜合征等并發(fā)癥的高血壓患者。因此，奈必洛爾用于高血壓的臨床治療優(yōu)勢明顯。