卡瑞利珠單抗聯合化療治療晚期食管癌患者臨床療效及患者生存期影響因素分析

陶 洪, 吳福道, 李海英, 趙祥麗, 張小靜

達州市中心醫院 腫瘤科,四川 達州 635000

食管癌是在食管上皮組織中發生的以鱗狀細胞癌為主的惡性腫瘤,發病原因復雜,酗酒、吸煙及各種日常不良飲食習慣等均是其危險因素[1-3]。食管癌早期癥狀并不明顯,患者就診時多進展為中晚期。晚期食管癌的治療手段包括免疫療法和化療等。免疫治療多使用PD-L1或PD-1一類的單抗藥物。其中,人源化的單克隆抗體(如卡瑞利珠單抗)可以較好地阻斷T細胞表面PD-1和受體之間的結合,起到抑制腫瘤細胞免疫逃逸的作用[4-5]。而化療能夠較徹底地殺死惡性腫瘤細胞,抑制其在人體中增殖和擴散。但是,化療在對惡性腫瘤細胞發揮殺傷作用的同時,也會對正常人體細胞產生殺傷作用,損害患者免疫功能,且化療結束后患者會發生脫發、嘔吐、腹瀉、肝腎功能損傷等并發癥,年齡較大的患者難以耐受。本研究旨在探討卡瑞利珠單抗聯合化療治療晚期食管癌患者的臨床療效,以及影響其治療后生存期的影響因素。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019年10月至2022年12月達州市中心醫院收治的120例晚期食管癌患者為研究對象。納入標準:符合食管癌診斷標準[6];腫瘤臨床病理(tumor node metastasis,TNM)分期Ⅲb～Ⅳ期;局部晚期無法進行手術治療或不愿接受手術治療;既往未接受放療或化療。排除標準:伴有其他對生命產生威脅的疾病;卡氏評分<70分;孕期或哺乳期女性;對本研究藥物過敏。根據信封法將患者分為A組和B組,每組各60例。A組中,男性37例,女性23例;平均年齡(68.23±2.95)歲;平均體質量指數(24.16±2.04)kg/m2;平均卡氏評分(93.01±2.16)分;病理類型:鱗癌52例,非鱗癌8例。B組中,男性34例,女性26例;平均年齡(68.07±3.05)歲;平均體質量指數(24.08±2.15)kg/m2;平均卡氏評分(92.61±2.58)分;病理類型:鱗癌55例,非鱗癌5例。兩組患者一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準(HKL201941)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 A組采用常規化療治療,替吉奧(國藥準字H20100150,齊魯制藥)第1～14天口服(50 mg/m2,每天2次),第1天同時使用奈達鉑(國藥準字H20030884,先聲藥業有限公司)(75 mg/m2),靜脈滴注,3周為1個周期,共實施4個周期治療;后續給予單藥替吉奧口服維持化療(50 mg/m2,每天2次)。B組在A組的基礎上使用卡瑞利珠單抗(國藥準字S20190027,蘇州盛迪亞公司,規格200 mg)靜脈滴注,200 mg/次,每3周1次,維持治療至疾病進展或不能耐受。

1.3 觀察指標及療效評價標準 采用多層螺旋CT增強對患者實施掃描并評估治療效果。掃描期間將碘伏醇作為對比劑,檢查全部結束后,將掃描獲取的全部原始數據拷貝進工作站實施相應處理,進行CT血管及靜脈造影、多平面重建和容積再現圖像等。分析兩組患者碘油沉積情況。臨床療效:完全緩解為所有靶病灶/目標病灶完全消失,全部轉移淋巴結(包括靶結節和非靶結節)短直徑<10 mm;部分緩解為靶病灶/目標病灶直徑之和較基線水平減少≥30%;疾病進展為以整個治療過程中所有測量的靶病灶/目標病灶直徑之和的最小值為參照,直徑和相對增加≥20%(如果基線測量值最小則以基線值為參照),此外,必須滿足直徑和的絕對值增加≥5 mm(出現1個或多個新病灶也視為疾病進展);疾病穩定為靶病灶/目標病灶減小的程度未達到部分緩解,增加的程度也未達到疾病進展,介于兩者之間[7]。治療后15個月對兩組患者進行隨訪,以死亡為隨訪終點,比較兩組患者的存活率。比較兩組患者治療期間的不良反應發生情況[8]。

總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 B組治療總有效率為56.67%(34/60),高于A組的35.00%(21/60),差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者生存情況比較 隨訪15個月,B組存活率為71.67%(43/60),高于A組的46.67%(28/60),差異有統計學意義(χ2=7.761,P<0.05)。

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者手足麻木、口腔黏膜炎、白細胞和血小板下降、惡心嘔吐、腹瀉、蛋白尿、肝功能異常等不良反應發生情況比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應發生情況比較/例(百分率/%)

2.4 單因素分析結果 根據生存情況將患者分為生存組(n=71)與死亡組(n=49)。兩組患者年齡、腫瘤直徑、病程、TNM分期、淋巴結陽性比例比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 單因素分析結果/例(百分率/%)

2.5 多因素分析結果 多因素Logistic回歸分析結果顯示,年齡、腫瘤直徑、病程、TNM分期、淋巴結陽性是影響患者的生存期的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 多因素分析結果

3 討論

食管癌是臨床上較為常見的消化道腫瘤,其發病率及病死率均位于我國惡性腫瘤疾病的前列[9]。目前,臨床多采取化療及靶向治療等方案治療晚期食管癌患者,但治療預后較差。因此,仍需要不斷更新治療方案以改善晚期食管癌患者的預后[10]。免疫檢查點抑制劑對臨床治療食管癌具有十分重要的作用[11]。在食管癌的病程進展中,腫瘤細胞通過激活抑制性免疫檢查點通路改變抗原表型,進而顯著抑制T淋巴細胞的增殖,這種抑制作用對于腫瘤的免疫治療存在顯著的負性調節作用[12-13]。在負性調節機制的作用下,腫瘤細胞易形成免疫逃逸,引發惡性循環,導致腫瘤惡化[14-15]。有研究報道,PD-1類單抗藥物與T細胞協同刺激作用受體CD28結合會產生顯著的免疫耐受效應,活化T細胞、B細胞和髓樣細胞;同時,靶向治療藥物PD-1通過阻斷HCC827細胞和NK細胞的充分接觸,降低PD-1與PD-L1/L2之間的連接,進而抑制T細胞PD-L1/L2的活性[16-17]。本研究采用卡瑞利珠單抗藥物,對PD-1及其配體PD-L1起正向調控作用,可以顯著增加PD-1類單抗藥物的療效。

本研究發現,B組治療總有效率、存活率高于A組,提示卡瑞利珠單抗聯合化療方案在晚期食管癌的治療中具有較好的療效。藥物機理可能是卡瑞利珠單抗可以與相關受體結合,活化磷酸酶,降低T細胞受體與信號之間的傳導效率,使機體的免疫功能呈下降趨勢。同時,卡瑞利珠單抗能夠結合相關受體,上調亮氨酸甲胎蛋白相關轉錄因子的水平,進一步抑制細胞因子的生成和免疫細胞的增殖,降低腫瘤細胞的逃逸效能[18-19]。多因素Logistic回歸分析結果顯示,年齡、腫瘤直徑、病程、TNM分期、淋巴結陽性是影響患者生存期的獨立危險因素(P<0.05)。分析原因為隨著年齡的增長,腫瘤患者對化療的耐受程度下降,腫瘤細胞對于化療的敏感性也減弱,治療效果有所降低;腫瘤直徑、TNM分期的增長均增加了放療的難度,同時也導致腫瘤周圍組織治療藥物的低劑量堆積,不良反應升高;此外,隨著腫瘤淋巴結陽性比例的升高,腫瘤細胞向周邊正常組織的浸潤能力也顯著提升[20-21]。本研究的局限性在于樣本量有限,結果的外推能力不足,后續將通過大樣本、多中心研究進行進一步闡明、分析卡瑞利珠單抗聯合化療方案對晚期食管癌的療效。

綜上所述,卡瑞利珠單抗聯合化療治療晚期食管癌的療效顯著,年齡、腫瘤直徑、病程、TNM分期、淋巴結陽性是影響患者生存期的獨立危險因素。